מחקר מגלה כיצד מעכב JAK מוריד את ביטוי ACE2 וכניסה ויראלית אצל אנשים עם וריאנט סיכון גנטי הקשור למחלות אוטואימוניות.
לִלמוֹד: Tofacitinib מפחית את הרגישות המוגברת לזיהום SARS-CoV-2 הנגרמת על ידי וריאנט סיכון IBD בגן PTPN2. קרדיט תמונה: GB.JSTOCK / Shutterstock.com
מחקר שפורסם לאחרונה ב גסטרואנטרולוגיה סלולרית ומולקולרית והפטולוגיה מדווח על יכולתו של הנוגדן החד שבטי tofacitinib להפחית את הסיכון לזיהום עם תסמונת הנשימה החמורה נגיף הקורונה 2 (SARS-CoV-2) אצל אנשים הסובלים ממחסור בחלבון טירוזין פוספטאז שאינו קולטן מסוג 2 (PTPN2).
מעכבי SARS-CoV-2 ו-JAK
מאז הופעתו בסוף 2019, SARS-CoV-2, שהוא הנגיף שגורם למחלת הקורונה 2019 (COVID-19), הדביק מאות מיליוני אנשים ברחבי העולם, למעלה משבעה מיליון מהם נכנעו למחלה זו. הַדבָּקָה. גורמי הסיכון ל-COVID-19 חמורים כוללים גיל מתקדם ומחלות נלוות מסוימות כולל סוכרת מסוג 2, יתר לחץ דם ומחלות אוטואימוניות.
החלבון SARS-CoV-2 spike (S) מתווך את התקשרותו וכניסתו לתאי המארח על ידי קשירה לקולטן לאנזים הממיר אנגיוטנסין (ACE2). הביטוי של ACE2, הקיים בריכוזים גבוהים הן בתאי אפיתל ריאות והן בתאי מעיים, קשור ישירות למסלול איתות של אינטרפרון (IFN)- Janus kinase (JAK)- מתמר אותות ומפעיל שעתוק (STAT).
PTPN2 מגן על מחסום המעי מפני הפרעות הקשורות לדלקת על ידי השבתת מספר מתווכים JAK-STAT. הגרסה rs1893217 של PTPN2 הוא וריאנט של אובדן תפקוד המגביר את הסיכון לדלקת אוטואימונית כולל מחלת מעי דלקתית (IBD), דלקת מפרקים שגרונית (RA) וסוכרת מסוג 1.
Tofacitinib, מעכב של JAK1 וגם של JAK3, מאושר כיום לטיפול בדלקת מפרקים שגרונית (RA) וקוליטיס כיבית עם תת-הסוג IBD. בעבר, חוקרי המחקר הנוכחי דיווחו ש-tofacitinib מגן על מחסום המעי מפני דלקת הרסנית בהקשר של מחסור ב-PTPN2.
לגבי המחקר
חולים עם IBD שנשאו את וריאנט rs1893217 של PTPN2 נדגמו גנטית עבור תאים חד-גרעיניים בדם המעי והפריפרי. דוגמאות מ PTPN2-הושגו גם עכברים חסרים. ביטוי ACE2 בדגימות אלו הושווה לזה בתאי אפיתל מעיים וריאות אנושיים עם ובלי וריאנט סיכון זה.
ההשפעה של ה PTPN2 הוערך הגן על ביטוי ACE2, יחד עם הערכת הספיגה של SARS-CoV-2 וחלקיקים דמויי וירוסים (VLPs) הנושאים את חלבון הספייק SARS-CoV-2.
PTPN2 מווסת את רמות ACE2 וכניסה ויראלית
מחסור ב-PTPN2 על ידי מחיקה, נוק-דאון או נוכחות של וריאנט rs1893217 הגדיל את ביטוי ACE2. כתוצאה מכך, מחסור ב-PTPN2 קידם כניסת תאים גם של SARS-CoV-2 וגם של VLPs הנושאים חלבון ספייק SARS-CoV-2, ובכך העלה את שיעורי הזיהום בתאי האפיתל והחיסון.
השימוש במעכב ACE2 מנע ספיגת VLP בתאים חסרי PTPN2, ובכך הוכיח שספיגת ספייק ויראלית הייתה בתיווך ACE2.
חולי IBD לא הראו כל שינוי ברמות ACE2, ללא קשר לנוכחות הדלקת.
דלקת אינה מקדמת ביטוי ACE2 כשלעצמה, אך רמות גבוהות של ACE2 בחולים או עכברים עם פעילות PTPN2 מופחתת הן אכן תוצאה של מחסור ב-PTPN2."
גמא-אינטרפרון מגביר את רמות ACE2 וספיגת ספיגה
טיפול ב-IFN-γ הוביל לביטוי גבוה יותר של ACE2 וכתוצאה מכך עלייה בספיגת ספייק חלבון שהוגברה בתאים חסרי PTPN2. באופן השוואתי, ACE2 שבא לידי ביטוי דוכא על ידי השתקת STAT1 בתאים אלה, ובכך הוכיח שחסר PTPN2 מגביר את ביטוי ACE2 וכניסה ויראלית באמצעות מנגנון תלוי STAT1.
STAT1/3 הם מצעי PTPN2 אשר עוברים דה-פוספורילציה ישירות על ידי חלבון זה; לכן, עיכוב STAT עשוי להפחית כניסת ויראלית על ידי ויסות רמות ACE2.
חולי IBD עם PTPN2 אובדן תפקוד וריאנט SNP rs1893217 הציג פעילות גבוהה יותר של שעתוק ותרגום של ACE2. גם כניסת VLP הייתה גדולה יותר אצל אנשים אלה בהשוואה לבלתי נשאים.
איתות JAK-STAT וביטוי יתר של ACE2
ביטוי מוגבר של ACE2 בתאים חסרי PTPN2 נובע מאותות גדול יותר במסלול JAK-STAT בתגובה לציטוקינים דלקתיים כגון IFN-γ. טיפול ב-tofacitinib, מעכב pan-JAK, הפך את רצף האירועים הזה בתאים חסרי PTPN2, מה שהוביל להפחתת ביטוי ACE2 וכניסה ויראלית.
לא היה שינוי ברמות ACE2 המסיס, ובכך מצביע על כך שהנשירה או שחרור הנגיפים לא הושפעו. השפעות אלו נצפו בתאי אפיתל במעי ובתאי נשימה, שניהם מושפעים לעתים קרובות במהלך זיהום ב-SARS-CoV-2. לכן, לטיפול ב-tofacitinib יש פוטנציאל להפחית כניסת ויראלית באתרי הכניסה העיקריים של SARS-CoV-2.
Tofacitinib הפחית את כניסת הנגיפים גם בנשאי וריאנט וגם בלא נשאים, ובכך מצביע על כך שחומר זה מפחית את ביטוי ACE2 בתאי מארח, ולא באמצעות עיכוב שחרור ACE2.
הממצאים שלנו חושפים סמן ביולוגי חדש לסיכון לביטוי מוגבר של קולטן SARS-CoV-2 וכניסה ויראלית, ומזהים סוכן טיפולי מאושר קלינית כדי להפחית סיכון זה."