הסיבה העיקרית לכך שחלק מסוגי הסרטן אינם מגיבים לאימונותרפיה זוהתה

חוקרים מזהים את SLC13A3 כשחקן מפתח בהישרדות תאי גידול ועמידות לטיפול חיסוני, תוך הדגשת הפוטנציאל שלו כיעד לשיפור תוצאות הטיפול בסרטן.

במחקר שפורסם לאחרונה ב תא סרטןצוות בראשות מדענים מאוניברסיטת מישיגן חקר את תפקידם של טרנספורטרי איטקונאט בסיוע לתאי הגידול להימלט מפרופטוזיס ובהורדת היעילות של טיפולי חסימת מחסום חיסונית (ICB).

המחקר בדק כיצד טרנספורטר itaconate SLC13A3 מווסת את חסינות הגידול על ידי הפעלת המסלולים המעורבים בהתחמקות מפרופטוזיס ותרם לפיתוח עמידות לאימונותרפיה.

רֶקַע

פרופטוזיס היא צורה מווסתת של מוות תאי שהתגלתה כתהליך חשוב בביולוגיה של הסרטן, במיוחד בגלל הקשרים שלה לתגובות חיסוניות ועמידות לטיפול. השימוש בטיפולי ICB שמטרתם להגביר את התגובה החיסונית של הגוף נגד גידולים הראה יעילות משתנה בין סוגי הסרטן.

אחד האתגרים בטיפולי ICB הוא פיתוח עמידות לטיפול בגידולים, אשר קשורה אולי ליכולתם להימנע מפרופטוזה. יתרה מכך, גורם מפתח המשפיע על עמידות לפרופטוזה הוא פעולתם של מסלולים מטבוליים ספציפיים שמגנים על תאי הגידול מפני הנזק החמצוני הנדרש כדי לגרום למוות תאי מווסת זה.

Itaconate הוא מטבוליט המיוצר על ידי תאי מערכת החיסון במיקרו-סביבה של הגידול ומאמינים שהוא משפר את הישרדות הגידול על ידי מניעת פרופטוזיס. עם זאת, לא ברור היטב כיצד גידולים רוכשים איטקונאט ומנצלים אותו כדי להתנגד למוות תאי.

לגבי המחקר

במחקר הנוכחי, המדענים בחנו את תפקידם של מעבירי איטקונאט כמו SLC13A3 בהקלת קליטת איטקונאט לתאי הגידול ואפשר לתאי גידול להתחמק מפרופטוזיס בתיווך חיסוני.

מחקר זה השתמש במודלים של עכברים וקווי תאים גנטיים כדי לחקור את התפקיד של SLC13A3 בחסינות הגידול ובהתנגדות לפרופטוזה. החוקרים טיפלו בתאי גידול מתורבתים עם מעוררי פרופטוזיס כגון ארסטין, יחד עם איטקונאט, כדי לחקור את הרגישות לפרופטוזה. הכדאיות של התאים הוערכה באמצעות ציטומטריית זרימה. יתר על כן, עכברים חסרי SLC13A3 בתאי גידול שימשו כדי לחקור שינויים בתגובה חיסונית בתוך המיקרו-סביבות של הגידול, אשר חיוני לניתוח חדירת תאי חיסון והפעלתם.

המחקר השתמש גם בטכנולוגיית חלבון 9 (Cas9) מקובצות ברווחים קבועים, קצרים פלינדרומיים קצרים (CRISPR)-CRISPR כדי לדפוק את SLC13A3 בשורות תאים ספציפיות, ו-Western blotting בוצע כדי לאשר נוק-אאוט מוצלח.

נעשה שימוש במבחנים מטבולומיים למדידת רמות איטקונאט בתוך תאי גידול ובנוזל הבין-מערכתי שמסביב. כרומטוגרפיה נוזלית-ספקטרומטריית מסה (LC-MS) בוצעה כדי לעקוב אחר הספיגה של איטקונאט מסומן בתאי גידול עם ובלי ביטוי SLC13A3. המחקר כלל גם מודלים הומולוגיים וניתוחי עגינה מולקולרית לזיהוי ליגנדים תחרותיים פוטנציאליים של SLC13A3.

תוצאות

המחקר מצא כי הביטוי של הטרנספורטר itaconate SLC13A3 בתאי הגידול היה קשור לעמידות לפררופטוזיס, שבסופו של דבר פגע בדיכוי הגידול בתיווך החיסון.

התוצאות הראו ש-SLC13A3 היה מעורב בייבוא ​​איטקונאט לתאי הגידול, אשר הפעיל מסלול נוגד חמצון המתווך על ידי גורם גרעיני אריתרואיד 2 הקשור לגורם 2 (NRF2) ומשפחת הנשאים המומסים 7 חבר 11 (SLC7A11). ההפעלה של מסלול נוגד החמצון הגן על תאי הגידול מפני נזקי חמצון ואיפשרה להם להתחמק מפרופטוזיס.

החוקרים מצאו גם שבכמה מודלים של גידולים, רמות גבוהות של SLC13A3 נמצאו בקורלציה עם תגובה לקויה לטיפול ב-ICB. יתר על כן, לחולים עם ביטוי מוגבר של SLC13A3 בתאי הגידול שלהם הייתה הישרדות כללית קצרה יותר, מה שהדגיש את תפקידו של SLC13A3 בהגבלת היעילות של אימונותרפיה.

ניסויי הנוקאאוט באמצעות מודלים של עכברים מצאו גם כי ביטול ההפעלה של SLC13A3 בתאי סרטן הוביל לחדירת תאי חיסון משופרת ושיפור בקרת הגידול, בעוד הנוכחות של SLC13A3 הורידה את הפעילות החיסונית בתוך המיקרו-סביבה של הגידול.

יתר על כן, חסימת SLC13A3 עם מעכבים ספציפיים שיפרה את הרגישות לפרופטוזה בתאי גידול, הן לבד והן בשילוב עם טיפולי ICB. החוקרים דיווחו שהדבר הושג על ידי היפוך ההתנגדות לפרופטוזיס המושרה על ידי איטקונאט, שהובילה לשיפור בתגובות תאי T ודיכוי גידול משופר במודלים של עכברים.

מסקנות

בסך הכל, הממצאים הצביעו על כך שהכוונה לטרנספורטר itaconate SLC13A3 עשויה להציע אסטרטגיה טיפולית מבטיחה למניעת התפתחות של עמידות הגידול לפררופטוזיס ולשפר את היעילות של אימונותרפיה. על ידי עיכוב טרנספורטר זה, גידולים עלולים להיות רגישים יותר לנזק חמצוני ולתגובות חיסוניות, מה שעלול לשפר את התוצאות של טיפולי סרטן המסתמכים על השראת פרופטוזיס.