המחקר שופך אור על מנגנונים מולקולריים של הזדקנות מוחית

ידוע כי גם הזדקנות והתנור עצבי משבשים את ייצורם של חלבונים פונקציונליים בתאים – תהליך שנקרא "פרוטאוסטזיס", או הומאוסטזיס חלבוני. תאי מוח בפרט נופלים טרף לשיבושים בפרוטאוסטזיס, הקשורים להצטברות אגרגטים חלבוניים במחלות ניווניות. במחקר חדש שפורסם ב -30 ביולי ב מַדָעחוקרי סטנפורד גילו את מפל האירועים המובילים לירידה בפרוטאוסטזיס במוח מזדקן.

הממצאים, המבוססים על מחקר על קיליפיש טורקיז, מניחים את הבסיס לפיתוח טיפולים שיכולים להילחם ולמנוע מחלות ניווניות בקרב אנשים – והירידה הדרגתית ביכולות הנפשיות שכולנו נתמודד איתם יום אחד.

אנו יודעים שתהליכים רבים הופכים לא מתפקדים יותר עם ההזדקנות, אך אנו באמת לא מבינים את העקרונות המולקולריים הבסיסיים של הסיבה שאנו מתבגרים. המחקר החדש שלנו מתחיל לספק הסבר מכניסטי לתופעה שנראתה באופן נרחב במהלך הזדקנות, שהיא צבירה מוגברת ותפקוד לקוי בתהליכים שהופכים חלבונים. "

ג'ודית פרידמן, מחבר המחקר, יו"ר דונלד קנדי בבית הספר למדעי הרוח והמדעים בסטנפורד

איתור הבעיה

הטורקיז קילייפיש, Nothobranchius furzeriהוא דג צבעוני תוסס שהסתגל לשגשג בבריכות המים המתוקים החולפים של הסוואנה האפריקאית. Killifish, החוליות הקצרות ביותר שגדלו בשבי, מפתחים סוגיות רבות כשהם מזדקנים ומספקים מודל נהדר של הזדקנות מואצת. לומד מדוע וכיצד יישומי המוח יהיו קשים יותר בבעלי חיים ארוכי מועד, כמו עכברים.

כדי לגלות את התגלית החדשה שלהם, החוקרים ערכו תחקיר מקיף של פרוטאוסטזיס במוחם של קיליפיש מזדקן. המדענים השוו את קילפיש צעיר, בוגר וזקן. הם בדקו שחקנים שונים בייצור חלבונים, כמו ריכוזי חומצות אמינו, רמות RNA העברה, RNA Messenger (mRNA), חלבונים ועוד.

בתאים, Proteostasis מאזן את סינתזת החלבון והשפלות ומונע גם צבירת חלבון – גושים מזיקים של חלבונים העלולים לנבוע משגיאות בקיפול חלבון. תפקוד לקוי של פרוטאוסטזיס וצבירה הם חלק מסדרה של שינויים מולקולריים ותאיים המסווגים כסימני היכר מזדקנים. פרוטאוסטזיס זכה לתשומת לב כקשר סביר בין הזדקנות מוח למחלות ניווניות הקשורות לצבירת חלבון, כמו אלצהיימר.

המעבדה של פרידמן בוחנת כיצד תאים משיגים פרוטאוסטזיס והתרכז בעבר באופן בו ההזדקנות משפיעה על פרוטאוסטזיס במודלים הפשוטים של הזדקנות המסופקים על ידי שמרים ותולעי עגולות. המחקר החדש מאשר כי תהליכי הזדקנות שנצפו באותם אורגניזמים פשוטים משקפים את אלה שבחוליות מורכבות יותר כמו קיליפיש – ובני אדם.

פרידמן אמר כי "עם הזדקנות, בעיות מופיעות באופן מסתורי ברמות רבות – ברמת המכניסטית, הסלולרית והאיברים – אך משותפות אחת היא שכל התהליכים מתווכים על ידי חלבונים". "מחקר זה מאשר כי במהלך ההזדקנות, המכונות המרכזיות שגורמות לחלבונים מתחילים להיות בעלי בעיות איכות."

בסופו של דבר, הצוות איתר את ההפרעה בשלב ספציפי של סינתזת חלבון הנקראת התארכות תרגום. בשלב זה, הריבוזום מבצע את תפקידו כמכונות הסלולריות האחראיות להמרת mRNA לחלבונים על ידי מעבר לאורך ה- mRNA והוספת חומצות אמינו בזה אחר זה. במוח הדגים המזדקן, החוקרים תיעדו ריבוזומים שהתנגשו ודוכנים, אשר שניהם הביאו לרמות מופחתות של חלבונים וצבירת חלבון.

"התוצאות שלנו מראות כי שינויים במהירות של תנועת ריבוזומים לאורך ה- mRNA יכולים להשפיע עמוק על הומאוסטזיס חלבוני-ולהדגיש את האופי המהותי של מהירות התארכות התרגום 'המווסתת' של mRNAs שונים בהקשר של הזדקנות," אמר ג'ה הו, מחבר העיתון המשותף של העיתון שעבד על זה כמלומד פוסט-דוקטורט במעבדת פרידמן. כיום הוא עוזר פרופסור באוניברסיטת סטוני ברוק.

הממצא עזר להאיר תעלומה מזדקנת נוספת. אחד מסימני ההיכר של ההזדקנות בכל האורגניזמים, כולל בני אדם, נקרא "ניתוק חלבון חלבון." בתופעה זו, שינויים ברמות של mRNA מסוים כבר לא מתואמים לשינויים ברמות החלבון אצל אנשים זקנים. המחקר החדש מראה כי שינויים בסינתזת החלבון במהלך ההזדקנות, כולל ריבוזומים, יכולים להסביר את "ניתוק חלבון חלבון." מכיוון שרבים מהחלבונים שנפגעו מעורבים בתחזוקת גנום ויושרה, תצפיות חדשות אלה מתרץות מדוע תהליכים אלה יורדים במהלך ההזדקנות.

"מראה שתהליך ייצור החלבונים מאבד נאמנות עם ההזדקנות מספק סוג של רציונל בסיסי מדוע כל התהליכים האחרים הללו מתחילים לתקלה עם הגיל", אמר פרידמן. "וכמובן, המפתח לפיתרון בעיה הוא להבין מדוע זה השתבש. אחרת, אתה פשוט מתגמבל בחושך."

מחקר הזדקנות עתידי

כצעד הבא, החוקרים יבדקו ישירות כיצד תפקוד לקוי של ריבוזום-אותם הם זיהו כאשם מפתח של ירידת פרוטאוסטזיס-עשוי לתרום להפרעות עצביות הקשורות לגיל אצל אנשים. הם גם רוצים לדעת אם מיקוד ליעילות התרגום או לבקרת איכות ריבוזום בטיפולים יכול להחזיר פרוטאוסטזיס בתאי המוח ואף לעכב את הירידה הקוגניטיבית הקשורה להזדקנות.

"עבודה זו מספקת תובנות חדשות על ביוגנזה של חלבון, תפקוד והומאוסטזיס באופן כללי, כמו גם יעד פוטנציאלי חדש להתערבות למחלות הקשורות להזדקנות", אמר לי.

בנוסף, צוות המחקר בודק את מה שמוביל לירידה קוגניטיבית ככל שאנו מתבגרים וכיצד מווסת תהליכים כאלה עשויים לעצב אריכות ימים במגוון מינים שונים.