חסימות מחסום חיסוניות, או ICBs, חוללו מהפכה בטיפול בסוגי סרטן מתקדמים שונים. עם זאת, היעילות שלהם עלתה ברמה עקב עמידות טיפולית שהופכת לימפוציטים חודרים לגידולים, או TIL, ללא יעילים. לפיכך, מציאת דרכים לפרק את ההתנגדות הזו מנשקה ולהצעיר את TILS אנטי-סרטניים -; כך שהם יכולים להרוג תאי גידול -; מהווה מטרה חשובה עבור קלינאי סרטן. עם זאת כל התערבות פוטנציאלית צריכה להתבצע בתנאים חריגים -; המיקרו-סביבה הסרטנית כמעט נטולת חמצן עקב צמיחה מהירה של גידול ואספקת חמצן לקויה על ידי כלי הדם הלא תקינים של הגידול.
במחקר שפורסם ב תקשורת טבעLewis Zhichang Shi, MD, Ph.D., ועמיתיו מאוניברסיטת אלבמה בבירמינגהם מראים, בפעם הראשונה, כיצד HIF1α בתאי T הוא המפתח להשראת אינטרפרון גמא, או IFN-γ, בסביבה היפוקסית זו. הציטוקין IFN-γ ידוע כחיוני כדי לגרום ליכולת הרג הגידול של תאי T. בנוסף, חילוף חומרים אלטרנטיבי הנקרא גליקוליזה, המסוגל לייצר אנרגיה בתאים אנושיים כאשר אין חמצן, ידוע באופן דומה כנדרש להשראת IFN-γ בתאי T.
"מסקרן, תחת רמות חמצן תקינות בגוף, הנקראות נורמוקסיה, אינדוקציה של IFN-g וגליקוליזה בתאי T אינם מתווכים על ידי HIF1α, מווסת עיקרי של גליקוליזה, אלא על ידי היעד LDHa הנחשב במורד הזרם שלו, כפי שדווח במחקר מוקדם. על ידי קבוצה אחרת", אמר שי, פרופסור במחלקה לאונקולוגיה קרינה ב-UAB. "עם זאת, לא היה ידוע, תחת היפוקסיה, האם וכיצד HIF1α מווסת את השראת IFN-γ ואת הגליקוליזה בתאי T."
חוקרי UAB מצאו ש-HIF1α-glycolysis הכרחית להשראת IFN-γ בתאי T היפוקסיים. HIF1α היא תת-יחידה של HIF, או גורם הגורם להיפוקסיה, הידועה כממלאת תפקיד מכריע בתזמור תגובות סלולריות להיפוקסיה.
שי ועמיתיו הראו תפקיד מפתח זה עבור HIF1α בהיפוקסיה על ידי שילוב מודלים גנטיים של עכברים, ניתוח שטף מטבולי באמצעות 13מבחני מעקב אחר גלוקוז עם תווית C ומנתח סוסון ים, כמו גם גישות פרמקולוגיות.
הן בתאי T אנושיים והן בעכברים שהופעלו תחת היפוקסיה, הם גילו שמחיקת HIF1α מתאי ה-T מנעה את המעבר בתכנות המטבולי ממטבוליזם קטבולי למטבוליזם אנאבולי, אשר גליקוליזה אנאירובית היא מרכיב עיקרי; המחיקה גם דיכאה את האינדוקציה של IFN-γ. בנוסף, עיכוב תרופתי של גליקוליזה של תאי T תחת היפוקסיה מנע אינדוקציה של IFN-γ. לעומת זאת, ייצוב של HIF1α על ידי הוצאת מווסת שלילי של HIF1α העלה IFN-γ בתנאים היפוקסיים.
בהתייחס להגנה מפני סרטן, החוקרים מצאו שתאי T היפוקסיים שנמחקו עבור HIF1α מסוגלים פחות להרוג תאי גידול במבחנה. In vivo, עכברים נושאי גידול שה-HIF1α נמחק בתאי T לא הגיבו לטיפול ICB.
החוקרים הראו אז דרך להתגבר על ההתנגדות לטיפול ב-ICB. בירור התפקוד המכניסטי של מחיקת HIF1α הראה כי אובדן של HIF1α הפחית מאוד את הפעילות הגליקוליטית בתאי T היפוקסיים, וכתוצאה מכך דלדול אצטיל-CoA תוך-תאי ומוות תאים מוחלש של הפעלה, או AICD. שחזור של אצטיל-CoA תוך תאי על ידי השלמה של אמצעי גדילה עם AICD המשלב מחדש אצטט והציל את ייצור IFN-γ עבור תאי T היפוקסיים של מחיקת Hif1α.
לאחר מכן, שי ועמיתיו הדגימו, בעכברים חיים, שתוספת אצטט הייתה אסטרטגיה יעילה לעקוף עמידות ל-ICB בעכברים נושאי גידול עם מחיקה ספציפית של HIF1α בתאי T. כאשר לעכברים נושאי גידול Hif1α-deletion קיבלו תוסף אצטט ואחריו טיפול משולב ICB, לעכברים היה שיפור משמעותי בטיפול ב-ICB, כפי שניתן לראות על ידי דיכוי חזק של צמיחת הגידול והפחתת משקל הגידול.
TILs ותאי גידול משתמשים באותם מסלולים מטבוליים לצמיחתם ולתפקודם, וחיים יחד בסביבות הגידול-מיקרו הקשות מבחינה מטבולית המאופיינת בהיפוקסיה ותזונה לקויה, מה שמציב אותם במשיכה מטבולית עזה. כיצד להטות את הקרב המטבולי הזה לטובת TILs יהיה המפתח, והראינו שתוסף אצטט החזיר את ייצור IFN-γ ב-Hif1α-deletion-TILs והתגבר על עמידות ICB שנגזרת מאובדן HIF1α בתאי T."
לואיס ז'יצ'אנג שי, MD, Ph.D., אוניברסיטת אלבמה בבירמינגהם
"המחקר שלנו, יחד עם דו"ח מוקדם של אחרים, מראים בצורה משכנעת שתפקוד ה-HIF1α הפגום בתאי T הוא מנגנון עיקרי פנימי של תאי T של עמידות טיפולית ל-ICBs, כמו אנטי-CTLA-4 ואנטי-PD-1/L1 ", אמר שי.
מחברים משותפים עם Shi במחקר, "גליקוליזה מווסתת של HIF1α מקדמת מוות תאי המושרה על ידי הפעלה והשראת IFN-γ בתאי T היפוקסיים," הם Hongxing Shen, Oluwagbemiga A. Ojo, Haitao Ding, Chuan Xing, Abdelrahman Yasin, Vivian Y. Shi, Zach Lewis, Ewa Podgorska and James A. Bonner, UAB Department of קרינה אונקולוגיה; Logan J. Mullen, אוניברסיטת אלסקה פיירבנקס, פיירבנקס, אלסקה; M. Iqbal Hossain and Shaida A. Andrabi, UAB המחלקה לפרמקולוגיה וטוקסיקולוגיה; ו-Maciek R. Antoniewicz, אוניברסיטת מישיגן, אן ארבור, מישיגן.
התמיכה הגיעה מ-UAB; המרכז המקיף לסרטן O'Neal ב-UAB; מכוני הבריאות הלאומיים מעניקים CA230475-01A1, CA25972101A1 ו-CA279849-01A1; V Foundation Scholar Award V2018-023; תוכניות מחקר רפואיות בניהול קונגרס של משרד ההגנה מענק ME210108; ומכון לחקר הסרטן CLIP Grant CRI4342.
ב-UAB קרינה אונקולוגיה ופרמקולוגיה וטוקסיקולוגיה נמצאות מחלקות בבית הספר לרפואה של מרניקס אי. הרסנק. שי הוא מדען במרכז O'Neal Comprehensive Cancer Center ומחזיק ב-Koikos-Petelos-Jones-Bragg ROAR פרופסור לחקר הסרטן.
