מחקר שהובל על ידי מדענים ב- NYU Langone Health שופך אור על האופן בו גן הסרטן העיקרי BRCA2 קובע אילו תאים סרטניים יכולים להיהרג על ידי סוג של תרופות לסרטן מדויקות הנקראות מעכבי PARP.
לאחרונה פורסם ב טֶבַעהעבודה בונה על העובדה שככל שתאים אנושיים מתחלקים וצומחים, נזק ל- DNA מתרחש ברציפות ויש לתקן במהירות כדי למנוע סרטן. BRCA2 הוא שחקן מפתח במנגנון זה-תיקון מכוון הומולוגיה-אך שינויים גנטיים, המכונה מוטציות, מתרחשים ומצטברים בתאים, כאשר חלקם מחבלים בתפקיד תיקון ה- DNA של הגן ליצירת סיכון לסרטן.
תאי סרטן דורשים גם תיקון DNA מכיוון שהגידול הפזיז שלהם גורם להצטברות שגיאות מהירה וקטלנית אלא אם כן מנוגדת. כאשר מוטציות מפריעות BRCA2 תפקוד, ידוע כי תאי סרטן מסתמכים על מסלול פולימראז 1 של פולי ADP (PARP1) לתיקון DNA בגיבוי, ולהמשיך בצמיחה לא תקינה. מעכבי PARP נועדו לעצור זאת.
המחקר החדש חושף תפקיד בלתי צפוי עבור BRCA2 בשליטה על פעולת PARP1 באתרי נזק ל- DNA ומסביר מדוע מעכבי PARP יעילים רק בחלק מהמטופלים. היעילות של מעכבי PARP בכל תא סרטן, מצאו מחברי המחקר, תלויה עד כמה טוב BRCA2 עובד שם.
ואילו אחוז תאי הסרטן עם תפקוד BRCA2 קשה להעריך במדויק, זה משנה. כאמצעי פרוקסי, מחקרים בעבר הראו כי 15 עד 20 אחוז מהשחלות, 6 עד 8 אחוז מהשד, 8 עד 10 אחוז מהערמונית, ו -8 עד 10 אחוז ממקרי סרטן הלבלב כוללים מוטציות BCRA2 בירשו או כאלה שמתעוררות לראשונה כאשר התאים מתרבים בגידולים.
עבודה זו היא חלק ממאמץ גדול יותר במרכז NYU Langone ו- Perlmutter Cancer Cancer לחיבור גילוי מולקולרי עם התקדמות קלינית. באמצעות שיתופי פעולה עם צוותים קליניים, אנו אמורים לתרגם תובנות לגבי BRCA-מסלולים הקשורים לאבחון הניתן לפעולה ואסטרטגיות טיפול חדשות. "
אלי רוטנברג, דוקטורט, מחבר לימודים בכיר, פרופסור במחלקה לביוכימיה ופרמקולוגיה מולקולרית בבית הספר לרפואה של ניו יורק גרוסמן, ומנהל ביו -פולוטוניקה של מולקולה יחידה
מגן מולקולרי
בעוד שחולי סרטן רבים רואים הפוגה זמנית עם מעכבי PARP, התוצאות משתנות מאוד. להבין מדוע ולהבהיר את BRCA2-PARP1 יחסי גומלין, צוות המחקר פנה לטכניקות הדמיה קנייניות שפותחו ב- NYU Langone.
ד"ר רוטנברג אמר כי "ממצא זה לא היה אפשרי ללא כלי ההדמיה המתמחים החלוץ על ידי התוכנית הביופוטוניקה המולקולה היחידה כאן. "הם נתנו לנו חלון מולקולרי לאופן בו BRCA2 מגן על קומפלקסים לתיקון DNA מפני שיבוש בתאים אנושיים חיים בזמן אמת, ומקרב אותנו לפיתוח טיפולי סרטן אינדיבידואליים באמת. "
הדמיה של מולקולה אחת חשפה את זה BRCA2 מתפקד כמגן מולקולרי, ומונע פיזית PARP1 להישאר תקוע באתרי תיקון DNA, המנגנון שבאמצעותו מעכבי PARP משפיעים על כך. באופן ספציפי, החוקרים מצאו כי הם שלמים BRCA2 מבטיח כי RAD51 – חלבון חיוני לתיקון DNA מדויק – יכול לתיקון גישה במקום PARP1 ולבצע את תפקודו. זה מונע את הצטברות הטיפול שנוצר על ידי הפסקות DNA מזיקות בתאי סרטן המתנגדים לעיכוב PARP.
לעומת זאת, בתאים עם פגמים BRCA2PARP1 חופשי להיקשר אליהם ולהתמיד באתרים של נזק ל- DNA. זה חוסם את ה- RAD51 גישה ועצירה תיקון נכון, וגורם נזק קטלני לתאי סרטן-מנגנון המסביר את הפגיעות הגדולה יותר של תאי גידול חסרי BRCA2 למעכבי PARP.
"הקדימה, הצוות שלנו מתמקד באופן בו ניתן להשתמש במנגנון זה קלינית", אמר סופר המחקר הראשון סודיפטה לאהירי, דוקטורט, עמית פוסט -דוקטורט ב- NYU Langone שהוביל את העבודה הניסיונית. "הממצא המשתנה הזה BRCA2 הפעילות מכתיבה את יעילות מעכבי ה- PARP מצביעה על הצורך בפרופיל גידולים ספציפי למטופל ועשויה ליידע כיצד הקלינאים בוחרים בטיפולים. אנו מסתכלים גם על המבנה של BRCA2 תחומים המעורבים ביכולתו להגן על מתחמי תיקון מפני PARP1 במטרה לתכנן טיפולים המתגברים על ההתנגדות. "
יחד עם ד"ר רוטנברג וד"ר לאהירי, מחברי המחקר מהמחלקה לביוכימיה ופרמקולוגיה מולקולרית כללו את טוני ט. הואנג, PhD, פרופסור לביוכימיה ופרמקולוגיה מולקולרית; ג'ורג 'המילטון, דוקטורט; וסטודנטית MD/PhD ליאנה גוהרינג. מהמחלקה לרדיולוגיה טיפולית בבית הספר לרפואה של ייל, מחברים משותפים כללו את ג'מה מור והסופרת המשותפת ראיין ג'נסן, דוקטורט.
המחקר נתמך על ידי מכונים לאומיים של מענקי בריאות GM134947, AI153040, GM139610 ו- ES031658 ומכון לסרטן הלאומי מענק CA247773, CA288368, CA270788 ו- CA21590. תמיכה נוספת ניתנה על ידי קרן V, קרן גריי, תרומת הצדקה של לורה צ'אנג וארנולד צ'בקין, קרן משפחת גולדברג, ומענק התמיכה בסרטן פרלמוטר.
