תסמונת השחלה הפוליציסטית (PCOS) מייצגת דאגה בריאותית משמעותית לנשים בגיל הרבייה, המתבטאת כהפרעה אנדוקרינית מורכבת עם מצגות קליניות מגוונות. PCOS מאופיין על ידי היפרנדרוגניזם, תפקוד לקוי של ביוץ ומורפולוגיה של השחלות הפוליציסטיות, משפיע על 5% עד 20% מהנשים ועומד כגורם מוביל לאי פוריות. הפתופיזיולוגיה של PCOS כוללת פוליקולוגנזה לא תקינה, וכתוצאה מכך התפתחות זקיקית נעצרת והצטברות של זקיקי אנטרל קטנים. מעצר זקיק זה מלווה בתפקוד לקוי של המיטוכונדריה ובלחץ חמצוני, ותורם לאיכות ביצית לקויה ולפוטנציאל ההתפתחותי. מחקרים עדכניים הדגישו את התפקיד הפוטנציאלי של Neurotensin (NTS), פפטיד במוח בטן, בוויסות הביוץ ותפקודו לקוי ב- PCOS.
NTS, פפטיד בן 13 אמינו, מעורב בעיקר בוויסות תרמי, ויסות צריכת מזון ובפנון כאב. זה מפעיל את השפעותיו הביולוגיות בעיקר באמצעות קולטן הנוירוטנסין 1 (NTSR1), קולטן צמוד חלבון G. NTS הוטמע בתהליכים פיזיולוגיים שונים, כולל ויסות הביוץ, שם הוא משמש כמתווך paracrine. מחקרים קודמים הראו כי ביטוי NTS עולה בתאי גרנולוזה בשחלות בעקבות גירוי גונדוטרופין, מה שמרמז על חשיבותו בתהליך הביוץ. עם זאת, תפקידם הספציפי של NTS והקולטן שלו בתפקוד לקוי של ביוץ הקשורים ל- PCOS נותר לא ברור.
מחקר זה חוקר את הביטוי ואת התפקיד התפקודי של NTs ב- PCOS, תוך שימוש בדגימות קליניות ומודלים של בעלי חיים. החוקרים מצאו את רמות ה- NTS מופחתות באופן משמעותי בתאי גרנולוזה בשחלות ונוזלים זקיקים מחולי PCOS בהשוואה לביקורת. ירידה זו בביטוי NTS הייתה בקורלציה עם רמות גבוהות של אנדרוגנים וסמנים הורמונליים אחרים האופייניים ל- PCOS. המחקר בדק עוד יותר את דפוס הביטוי הזמני של NTs במהלך ביוץ באמצעות מודל סופר -סופר -עכבר, והדגים כי ביטוי NTS מגיע לשיא 6 שעות לאחר מתן גונדוטרופין כוריוני אנושי (HCG) וחוזר לרמות הבסיס תוך 12 שעות. דפוס ביטוי תלוי ביוץ זה מציע תפקיד קריטי עבור NTs בתיאום התבגרות וביוץ זקיק.
כדי להבהיר את המשמעות התפקודית של NTs בביוץ, החוקרים השתמשו באנטגוניסט הספציפי NTSR1 SR48692 הן במבחנה במבחנה והן ב- vivo. טיפול ב- SR48692 עיכב את התרחבות המצטבר בתלות במינון, תהליכי מפתח בביוץ. עיכוב זה היה קשור לשיתוף פעולה מטבולי שיבש בין ביציות לתאי מצטבר, כפי שמעידים ביטוי משתנה של גנים המעורבים בזרחן חמצוני, גליקוליזה ומטבוליזם של חומצות אמינו. הטיפול האנטגוניסטי הוביל לתפקוד לקוי של המיטוכונדריה, ייצור מינים חמצן תגובתי (ROS) וירידה ברמות אדנוזין טריפוספט (ATP) ביציות ובמתחמי מצטבר-אוציטים, תוך שיקוף הפרעות מטבוליות שנצפו ב- PCOS.
המחקר זיהה תגובת צמיחה מוקדמת 1 (EGR1) כמגשר קריטי במורד הזרם של איתות NTS בביוץ. ביטוי EGR1 הופחת באופן משמעותי בתאים שטופלו ב- SR48692 ונמצא כי הוא חיוני להתבגרות ביצית. מסלול ERK1/2, הידוע כמפעיל EGR1, נעצר על ידי טיפול SR48692, הן במבחנה והן in vivo. עיכוב זה של ציר ה- NTSR1/ERK/EGR1 היה קשור לתפקוד לקוי של הביוץ, כולל קרע זקיקים מופחת ושליפת ביציות במודלים של עכברים.
במודל עכבר דמוי PCOS הנגרם על ידי dehydroepiandrosterone (DHEA), NTS מתן חריגות בשחלות באופן חלקי. הטיפול ב- NTS שיפר את מחזורי האסטרוס, צמצם את מספר הזקיקים הציסטיים ושחזר חלקית התפתחות זקיקית תקינה. ממצאים אלה מראים כי תוסף NTS עשוי להציע פוטנציאל טיפולי לשיפור תפקוד הביוץ ב- PCOS.
המחקר מספק עדויות מקיפות כי ירידה בביטוי NTS תורמת לתפקוד לקוי של הביוץ ב- PCOS דרך מסלול האיתות NTSR1/ERK/EGR1. הגישה הרב-פנים של המחקר, המשלבת תצפיות קליניות, מודלים של בעלי חיים וחקירות מכניסטיות מולקולריות, מחזקת את המסקנות לגבי תפקידו של NTS בביוץ ותפקודו בתפקודו ב- PCOS. הוראות מחקר עתידיות עשויות לכלול בחינה נוספת של תת-סוגים של קולטן NTS, אימות במודלים של פרימטים ומחקרים קליניים כדי להעריך את הפוטנציאל הטיפולי של התערבויות מבוססות NTS עבור עקרות הקשורה ל- PCOS.
