סרטן ריאות תאים שאינם קטנים (NSCLC) מהווה את מרבית מקרי סרטן הריאות ונשאר גורם מוביל לתמותה בסרטן ברחבי העולם. מוטציות של קולטן גורמי צמיחה אפידרמיס (EGFR) שכיחות ב- NSCLC ויצרו תרופות ממוקדות EGFR כמו Osimertinib A Cornerstone של טיפול. מעכבי מחסום חיסוני שינו גם את נוף הטיפול על ידי הפעלה מחדש של מערכת החיסון לתקוף גידולים. למרות הבטחתם, שילוב של שני טיפולים אלה הוכח כבעייתי. מספר ניסויים קליניים הופסקו לאחר שדיווחו על מקרים גבוהים של תופעות לוואי חמורות הקשורות לחיסון (IRAES)-כמו דלקת ריאות ביניים ודלקת כבד-הקשורים לשילוב. בשל סיכונים אלה והיעדר בהירות מכניסטית, יש צורך דחוף לחקור את המניעים הסלולריים של רעילות זו ולזהות אסטרטגיות בטוחות יותר.
צוות מחקר ממכון לסרטן ובית החולים באוניברסיטת טיאנג'ין פרסם את ממצאיהם (DOI: 10.20892/J.ISSN.2095-3941.2024.0269) ב- ביולוגיה סרטנית ורפואהבמטרה להרוס את הרעילות החיסונית המוגברת המופעלת על ידי טיפול משותף של Osimertinib-CII. באמצעות פיתוח מודל עכברים מתמחה המחקה את ה- IRA שנראו בקרב חולים, הצוות ציין את ההפעלה של מפל איתות IL-6/JAK/STAT3 במקרופאגים בכבד כאשם. התוצאות שלהם לא רק מציעות הסבר משכנע לתגובות לוואי אלה, אלא גם מציעות כי ניתן למנוע רעילות זו באמצעות התערבות פרמקולוגית ממוקדת.
כדי לחקור את הגורם השורש של IRAEs, החוקרים ניהלו מעכבי אוסימרטיניב ומחסום חיסון (ICI) בעכברים, מה שהביא לדלקת ריאה וכבד בולטים, הגברת הביטוי EGFR על מקרופאגים ורמות דם מוגברות של IL-6, ALT ו- Ferritin. ראוי לציין כי ציטומטריה זרימה חשפה כי ביטוי EGFR היה בלעדי למקרופאגים, ולא לתאי T או NK. רצף RNA אישר את הוויסות של איתות דלקתי, ובמיוחד מסלול IL-6/JAK/STAT3, אשר אושר עוד יותר באמצעות ניתוח כתם מערבי. נקודת המפנה הגיעה כאשר רוקסוליטיניב, מעכב JAK1/2, הוכנס למשטר-הוביל לירידה ניכרת בציטוקינים דלקתיים למרות דלקת מתמשכת ברמת הרקמות. ממצא זה מצביע על כך ששחרור ציטוקין מערכתי, ולא נזק לרקמות מקומיות, עשוי להוות אינדיקטור רגיש יותר ל- IRAEs. המחקר מציע כי עיכובו של אוסימרטיניב בזרחן EGFR במקרופאגים, בשילוב עם הפעלה חיסונית הנגרמת על ידי ICI, מפעיל מפל דלקתי זה. תוצאות אלה לא רק מבהירות את המסלול האחראי על IRAEs אלא גם זרקור של Ruxolitinib כאמצעי נגד שעלול להיות בטוח ויעיל.
הממצאים שלנו מספקים קשר מכניסטי מכריע בין הטיפול ב- Osimertinib-CICH לבין נחשולי הציטוקין המסוכנים שנראו בקרב חולים. על ידי הצבת ציר IL-6/JAK/STAT3 במקרופאגים בכבד, אנו לא רק מבהירים את הפתוגנזה של רעילות הקשורה לחיסון, אלא גם מציעים כי ניתן לשלב בבטחה מעכבים ממוקדים כמו Ruxolitinib במשטרי אימונותרפיה סרטניים. זה מייצג צעד משמעותי לעבר טיפולי שילוב בטוחים יותר. "
ד"ר שיובאו רן, מחבר המחקר המקביל
מחקר זה מספק תכנית מכניסטית להבנת וניהול IRAS בחולי NSCLC של EGFR-Mutant המקבלים טיפול משולב. על ידי עיכוב סלקטיבי של מסלול IL-6/JAK/STAT3, הקלינאים עשויים להיות מסוגלים להגן על חולים מפני תגובות דלקתיות חמורות תוך שמירה על העוצמה האנטי-סרטנית של Osimertinib ו- ICIS. תוצאות אלה מסללות את הדרך לניסויים קליניים עתידיים להערכת חוסמי מסלולי IL-6 כטיפולים בתוספת אימונותרפיה בסרטן. אם תצליח, אסטרטגיה זו עשויה לשפר משמעותית את בטיחות המטופלים ולהרחיב את התועלת הקלינית של משטרי שילוב EGFR-TKI ו- ICI.
