כדי לטפל ביעילות במחלה או בהפרעה, הרופאים חייבים קודם כל לדעת את הסיבה השורשית. זה המקרה של אנצפלופתיות התפתחותיות ואפילפטיות (DEEs), שגורמי השורש שלהן יכולים להיות מורכבים והטרוגניים ביותר. מדענים מבית החולים לחקר הילדים של סנט ג'וד הדגימו את הערך של דפוסי מתילציה של DNA לזיהוי הגורם השורשי ל-DEEs, כשהם מראים מתילציה ספציפית של גנים ו"אפי-חתימות" של מתילציה בכל הגנום יכולים לסייע בזיהוי הגנים הגורמים ל-DEE. הממצאים פורסמו ב תקשורת טבע.
DEEs משפיעים על 1 מתוך 590 ילדים וכוללים יותר מ-825 גנים. שיטות הבדיקה הנוכחיות יכולות לזהות קלינית את הסיבה השורשית, או האטיולוגיה, של כ-50% מה-DEE של אנשים, מה שמנחה רופאים ומשפחות לטיפול ותמיכה מתאימים. עם זאת, המחצית הנותרת מכלל החולים נותרו ללא פתרון.
כמחצית מהחולים עם DEE יקבלו אבחנה, ומחציתם לא".
הת'ר מפורד, MD, PhD, מחברת שותפה למחקר וחברה במחלקה לביולוגיה של תאים ומולקולרית, בית החולים לחקר הילדים של סנט ג'וד
כאשר ילד מאובחן עם DEE, קישור האנצפלופתיה לגן ספציפי יכול לאפשר לרופא לספק טיפול מתאים או שליטה על תסמיני ההפרעה. ידע זה חשוב גם למשפחה.
"המחצית שלא יקבלו אבחון לא רק שלא יוכלו לקבל המלצות ספציפיות לגנים בטיפול שלהם, הם לא יוכלו לקשר עם ארגונים משפחתיים שיכולים לחבר אותם עם משפחות אחרות עם ילדים שיש להם גם מוטציות ב הגן הזה," הסביר מפורד.
הערך של זיהוי קישורים גנטיים נדירים ל-DEE
טיפול בגורמי השורש הגנטיים ל-DEEs הייתה מטרה ארוכת טווח עבור Mefford, שסייעה בהעלאת מספר המקרים הניתנים לאבחון ל-50%, לעומת כ-5% לפני עשור בלבד.
כיום ניתן להסביר 80% מה-DEEs הניתנים לזיהוי על ידי 27 גנים. כדי להתמודד עם המקרים הבלתי פתורים הנותרים, יש לזהות את המקרים הנדירים הרבים של ההפרעה, אתגר ששותף לסופר הראשון וסטודנטית למדעי הביו-רפואה בסנט ג'וד, כריסטי לה פלאמה.
"אחת הדרכים שבהן נוכל להגיע ל-50% הנותרים היא על ידי בדיקה של מה המבחנים המסורתיים לא מסתכלים עליו", אמר לה פלאמה. "הבדיקות הנוכחיות אינן מסתכלות על מרחב לא מקודד המווסת את ביטוי הגנים. הרבה מההפרעות הללו נובעות מאיבוד ביטוי של גנים לאפילפסיה".
טביעת אצבע מתילציית DNA מציעה פתרון
מפורד בוחן את האפיגנטיקה, השינויים בביטוי הגנים שעשויים להיות כרוכים בשינויים ב-DNA, כפתרון אפשרי. שינוי אפיגנטי אחד כזה כרוך בתהליך חיוני לביטוי גנים הנקרא מתילציה של DNA. תהליך זה דומה לשף המשאיר הערות ליד מתכון המורה לקורא לדלג או לחזור על שלב.
"עבור כמה הפרעות גנטיות, לכל אחד עם מוטציה באותו גן יש פרופיל מתילציה על פני הגנום שלהם שמציב אותם בקטגוריה עם כל האחרים עם אותה הפרעה גנטית", אמר מפורד. נוף מתילציה זה נקרא "אפיחתימה" והוא דומה לטביעת אצבע של DEE.
בעוד שהחתימות איפשרו לחוקרים לזהות באופן נרחב גרסאות הגורמות ל-DEE, הסתכלות מקרוב על מקרי המתילציה הבודדים, המכונה ניתוח מתילציה נדירה, הציגה הזדמנות נוספת. "הגורם הבסיסי למחלה בסופו של דבר מתבטא בחתימה שיכולה לשמש כסמן לגן הזה", הסביר לה פלאמה. "עם אירועי מתילציה נדירים, הניתוח שלהם יכול להצביע ישירות על הגורם למחלה".
טכנולוגיות חדשות מסייעות בזיהוי מתילציה נדירה
חקר אירועי המתילציה הנדירים הללו על פני הגנום באמצעות רצף DNA שנקרא ארוך הצביע על אזורי DNA שאינם מוערכים בדרך כלל, והציע תשובה לגורם למקרים אלה.
אגרוף אחד-שתיים זה אפשר לחוקרים לזהות את האטיולוגיה הסיבתית והמועמדת של DEEs ב-2% מהמקרים שלא זוהו בעבר. זה מייצג עוד צעד משמעותי בזיהוי מקרים נדירים של DEE וכלי נוסף שיסייע באבחון ילדים עם DEE.
מפורד נחוש להמשיך להתנתק ברצינות. ההצבה שלה במסגרת יוזמת מדעי המוח המתרגמת של סנט ג'וד פירושה שניתן להמשיך להתמודד עם מה שמכונה "N של מעטים", ההתרחשויות הנדירות יותר של הפרעות נוירולוגיות כמו DEE.
"אנחנו עדיין מחויבים בניסיון לפתור את המקרים הנותרים. תמיד מינפנו טכנולוגיות חדשות, כמו רצף הדור הבא לפני 10 שנים וכעת ניתוח מתילציה ורצף קריאה ארוך", אמר מפפורד. "אנחנו תמיד מחפשים טכנולוגיות שיתנו לנו מידע חדש כדי לנסות ולפתור את המקרים האלה."
