לאחר טיפול בגידול עם כימותרפיה והקרנות, תאים הידועים בשם תאים מזדקנים יכול להופיע. מדובר בתאים שאינם מתחלקים, מעורבים בתהליך ההזדקנות ועמידים למוות תאי, אך עדיין פעילים מבחינה מטבולית בגוף האדם. כשהם מצטברים, הם עלולים לסכן את החלמתם של החולים. כעת, מחקר בהנחיית UB מתאר לראשונה מנגנון מולקולרי שיכול להניע את התכנון של אסטרטגיות לחיסול תאים מזדקנים בחולי סרטן.
המחקר, שפורסם בכתב העת מוות תאים ובידולמקבוצת Nature, מנוהלת על ידי פרופסור ג'ואן מונטרו, מהפקולטה לרפואה ומדעי הבריאות של אוניברסיטת ברצלונה, והכותבת הראשונה שלה היא החוקרת קלרה אלקון. המחקר מבוסס על ניתוח של תאים מזדקנים אנושיים במודל גידול ספציפי – מלנומה, המשפיעה על תאי עור הידועים בשם מלנוציטים – וליתר דיוק, מלנוציטים שנחשפו לכימותרפיה או להקרנות.
מדוע תאים מזדקנים יכולים לשרוד?
תאים מזדקנים יכולים להיגרם על ידי מנגנונים שונים "כגון חשיפה לכימותרפיה והקרנות לטיפול בגידול, כמו גם הצטברות של נזק לתאים עקב הזדקנות", אומרת פרופסור UB Joan Montero, חברה לשעבר במכון לביו-הנדסה של קטלוניה. (IBEC) והמרכז למחקר ביו-רפואי ברשת בנושא ביו-הנדסה, חומרים ביו וננו-רפואה (CIBER-BBN). "במהלך הטיפול בסרטן, מלבד חיסול תאי הגידול, התאים המזדקנים הנוצרים על ידי כימותרפיה או הקרנות יכולים לשרוד ולחדש את הגידול שוב או לגרום להזדקנות מוקדמת בחולים", אומר החוקר.
הבנת מנגנוני ההישרדות של תאים מזדקנים תסייע בפתיחת גישות טיפוליות חדשות בתחום השליטה בסרטן. כדי למצוא תשובות, הצוות עבד עם שורות תאי מלנומה מרובות, סמנים מולקולריים וטיפולים בסרטן כדי לפענח את התפקיד המכריע של חלבוני משפחת BCL-2 בהישרדות תאי מזדקן. משפחת חלבונים זו היא המפתח בוויסות מוות תאי והיא מורכבת מחלבונים שונים בעלי תפקידים שונים: הם יכולים לקדם מוות תאי או לעכב אותו.
קלרה אלקון, מחברת שותפה של המחקר וחוקרת במחלקה לביו-רפואה של UB "רוב הטיפולים בסרטן המשמשים למלחמה בסרטן מפעילים את תהליך האפופטוזיס – סוג של מוות תאי מתוכנת – הנשלט על ידי משפחת BCL-2 של חלבונים". "לכן, – היא ממשיכה – הפעילות והוויסות שלו מכריעים אם תאי הגידול מגיבים לטיפול נתון או לא. כאשר הגידול עמיד לטיפול, הסיבה עשויה להיות פעילות מוגברת של חלבונים אנטי-אפופטוטיים ממשפחה זו. לחסום את תהליך מוות התא".
חיפוש אחר טיפולים יעילים מבחינה קלינית
מתודולוגיית המחקר השתמשה בהצלחה בטכניקה הנקראת BH3 profiling – שפותחה במעבדתו של פרופסור אנתוני ג' לטאי במכון דנה-פרבר לסרטן ובבית הספר לרפואה של הרווארד – שבה משתמש הצוות כדי להקל על רפואה מדויקת במאבק בסרטן. והכי חשוב, הוא מצא שינויים בביטוי דיפרנציאלי שתמיד הובילו להסתגלות הישרדותית של תאים מזדקנים בתיווך BCL-XL, חלבון אנטי-אפופטוטי המונע את תהליך מוות התאים.
המחברים מציינים כי "כאשר בחנו אסטרטגיות טיפוליות פוטנציאליות, ראינו פעילות סנוליטית, כלומר היכולת להרוג תאים מזדקנים, על ידי עיכוב ספציפי של חלבון BCL-XL באמצעות תרכובות כגון A-1331852, navitoclax או PROTAC (ממוקד פרוטוליזה כימרה) אסטרטגיית BCL-XL DT2216". במנגנון, הם מצאו כי "רמות חלבון HRK – חלבון רגולטורי המעכב BCL-XL – הופחתו כאשר הושגה הזדקנות, וכתוצאה מכך הובילו לזמינות מוגברת של BCL-XL".
הצוות מוסיף: "לפיכך, כאשר רמות חלבון HRK מופחתות, BCL-XL חופשי להפעיל את תפקוד ההישרדות שלו: הוא נקשר לחלבון הפרו-אפופטוטי BAK ובכך מאט את תהליך המוות של התא. בנוסף, זיהינו קישור משופר של BCL-XL ו-BAK שמנעו חדירות מיטוכונדריה ואפופטוזיס".
"זו הפעם הראשונה שבה מתואר הבסיס המולקולרי להסתגלות האנטי-אפופטוטי של BCL-XL בגיל ההתבגרות. תגלית זו פותחת את הדרך לפיתוח טיפולים חדשים המונעים את הורדת הוויסות של החלבון HRK או מחליפות את הקישור של BCL-XL עד BAK לשמש כסנוליטיקה", אומרים החוקרים.
לעת עתה, הצוות רוצה להניע מחקרים נוספים כדי לראות אם ניתן לשכפל תהליכים מולקולריים אלה בסוגי גידול אחרים כגון סרטן ריאות. "אנו רוצים להעריך האם המנגנון המולקולרי הזה שאנו מתארים כעת קיים גם בסוגי גידולים אחרים, והאם הוא מתווך על ידי האינטראקציה של חלבוני משפחת BCL-2 עצמם או אחרים. אנו מתכננים גם לכסות מחקר חדש לניתוח תפקידה של משפחת BCL-2 בתהליך ההזדקנות של איברים ורקמות שונות", מסכמים ג'ואן מונטרו וקלרה אלקון.
