מדעני מוח מאוניברסיטת באפלו זיהו את אתר הקישור של קטמין במינון נמוך, ומספקים תובנה קריטית לגבי האופן שבו התרופה, המתוארת לעתים קרובות כתרופת פלא, מקלה על תסמינים של דיכאון מג'ורי תוך מספר שעות בלבד עם השפעות שנמשכות מספר ימים.
פורסם בספטמבר ב פסיכיאטריה מולקולריתתגלית UB גם תסייע למדענים לזהות כיצד דיכאון נובע במוח, ותמריץ מחקר על שימוש בקטמין ותרופות דמויות קטמין להפרעות מוחיות אחרות.
תרופה מצילת חיים
קטמין שימש מאז שנות ה-60 כחומר הרדמה, אך בשנת 2000, הניסוי הראשון של מינונים נמוכים בהרבה של קטמין הוכיח את יעילותו המהירה בטיפול בדיכאון חמור ורעיונות אובדניים.
בשל השפעותיו המהירות והארוכות טווח, מינון נמוך של קטמין הוכיח את עצמו כתרופה מצילת חיים.
גבריאלה ק. פופסקו, דוקטורט, סופרת בכירה למחקר ופרופסור לביוכימיה בבית הספר לרפואה ולמדעי ביו-רפואה של ג'ייקובס ב-UB
לתרופות נוגדות דיכאון מסורתיות לוקח חודשים לעלות, מה שמגביר את הסיכון של חלק מהמטופלים לפעול על מחשבות אובדניות במהלך התקופה הראשונית של הטיפול. קטמין מספק הקלה כמעט מיידית בתסמיני דיכאון ונשאר יעיל במשך מספר ימים ועד שבוע לאחר המתן. מאז שפורסמה תצפית זו בתחילת שנות ה-2000, הוקמו בערים ברחבי הארץ מרפאות קטמין, שבהן התרופה ניתנת תוך ורידי לטיפול בדיכאון.
אבל עד כמה קטמין משיג אפקט נוגד דיכאון כה דרמטי כל כך מהר הובנה בצורה גרועה ברמה המולקולרית. מידע זה קריטי להבנת הדרך הטובה ביותר להשתמש בקטמין, אלא גם לפיתוח תרופות דומות.
השפעות סלקטיביות על קולטני NMDA
קטמין נקשר לסוג של קולטני נוירוטרנסמיטר הנקראים קולטני N-methyl-D-aspartate (NMDA). פופסקו הוא מומחה לאופן שבו הקולטנים הללו מייצרים אותות חשמליים החיוניים לקוגניציה, למידה וזיכרון, וכיצד האותות הללו, כאשר אינם מווסתים, מביאים לתסמינים פסיכיאטריים.
"אנו מדגימים במאמר זה כיצד קטמין בריכוזים נמוכים מאוד יכול להשפיע על הפעילות של אוכלוסיות נבחרות בלבד של קולטני NMDA", אומר פופסקו.
קולטני NMDA קיימים בכל המוח וחיוניים לשמירה על ההכרה. מסיבה זו, היא מסבירה, לתרופות הפועלות ללא הבחנה על כל קולטני ה-NMDA יש תופעות לוואי פסיכיאטריות בלתי מקובלות. "אנו מאמינים שהסלקטיביות שחשפנו במחקר שלנו מסבירה כיצד מינון נמוך של קטמין יכול לטפל בדיכאון גדול ולמנוע התאבדויות אצל אנשים עם דיכאון", אומר פופסקו.
המחקר התעורר בעקבות תצפית במעבדתה של הכותבת שילה גופטה, אז תואר ראשון ב-UB. "שילה שמה לב שכאשר נמרח על קולטני NMDA שהיו פעילים כרונית, לקטמין הייתה השפעה מעכבת חזקה מהצפוי בהתבסס על הספרות", מסביר פופסקו. "היינו סקרנים לגבי הפער הזה".
כשנודעו לראשונה השפעותיו נוגדות הדיכאון של קטמין, חוקרים ניסו לגלות כיצד הוא פועל על ידי מריחתו על זרמים סינפטיים המיוצרים על ידי קולטני NMDA, אך התרופה השפיעה מעט או כלל לא.
"התבוננות זו גרמה למומחים רבים להפנות את תשומת לבם לקולטנים הממוקמים מחוץ לסינפסות, שעשויים לתווך את ההשפעות האנטי-דיכאוניות של קטמין", אומר פופסקו. "ההתבוננות של שילה כי קטמין הוא מעכב חזק יותר של קולטנים הפעילים למשך זמן ארוך יותר העניקה לנו השראה לחפש מנגנונים אחרים מלבד חסימת הזרם הישר, אשר הונחה להיות ההשפעה היחידה של קטמין על קולטני NMDA."
מעט מעבדות עם מומחיות NMDA זו
המעבדה של פופסקו היא בין קומץ העולם עם המומחיות לכמת את התהליך שבו הופכים קולטני NMDA לפעילים. זה אפשר לפופסקו ועמיתיה לזהות ולמדוד מה בדיוק השתנה במהלך הפעלת ה-NMDA כאשר קטמין היה קיים במינונים נמוכים מאוד לעומת כאשר הוא היה קיים במינונים גבוהים (הרדמה).
"מכיוון שאנו עוקבים אחר פעילות ממולקולת קולטן בודדת לאורך תקופה ממושכת, אנו יכולים לשרטט את כל הרפרטואר ההתנהגותי של כל קולטן ויכולים לזהות איזה חלק בתהליך משתנה כאשר הקולטן קושר תרופה או כאשר הוא מכיל מוטציה, " מסביר פופסקו.
"המנגנון שחשפנו מצביע על כך שבמינונים נמוכים, קטמין ישפיע רק על הזרם הנישא על ידי קולטנים שהיו פעילים ברקע במשך זמן מה, אבל לא על ידי קולטנים סינפטיים, שחווים רק הפעלה קצרה לסירוגין", היא ממשיכה. "הדבר מביא לעלייה מיידית בהעברה מעוררת, אשר בתורה מעלה את תסמיני הדיכאון. יתרה מכך, העלייה בריגוש יוזמת היווצרות של סינפסות חדשות או חזקות יותר, המשמשות לשמירה על רמות מעוררות גבוהות יותר גם לאחר פינוי קטמין מהגוף, ובכך אחראי על ההקלה ארוכת הטווח שנצפתה בחולים."
מחקר UB עוזר להסביר מדוע מינונים נמוכים כל כך של קטמין יעילים.
"התוצאות שלנו מראות שרמות נמוכות מאוד של קטמין, בקנה מידה ננו, מספיקות כדי למלא שני חריצים לרוחב של קולטני ה-NMDA כדי להאט באופן סלקטיבי את הקולטנים החוץ-סינפטיים, מה שמקל על דיכאון. הגדלת המינון גורמת לקטמין לזלוג מהחריצים לתוך החריצים. את הנקבובית ומתחילים לחסום זרמים סינפטיים, ומתחילים את אפקט ההרדמה." אומר פופסקו.
מחבריו של פופסקו במחלקה לפיזיקה במכללה לאמנויות ומדעים דימו את המבנה התלת מימדי של קולטן ה-NMDA וחזו את השאריות המדויקות אליהן נקשר קטמין באתרים הצדדיים. "האינטראקציות הללו חזקות וחושבות את הזיקה הגבוהה של הקולטן למינונים נמוכים של קטמין", היא אומרת.
"ההדמיות מראות שבריכוזים גבוהים, וכך הוא משמש כחומר הרדמה, קטמין אכן שוכן בנקבובית מוליכת היונים המרכזית של הקולטנים, שם הוא עוצר את זרימת הזרם היוני דרך הקולטן", אומר פופסקו.
לעומת זאת, בריכוזים נמוכים, הקטמין מתפקד בצורה שונה מאוד, ומתחבר לשני אתרים סימטריים בצידי הנקבובית, כך שבמקום לעצור את הזרם, קטמין גורם לקולטנים להיפתח לאט יותר, ומפחית את הזרם רק במעט. "מציאת אתר הקישור המדויק על הרצפטור מציעה את התבנית המושלמת לפיתוח תרופות דמויות קטמין שיכולות להיות ניתנות דרך הפה ועשויות להיות חסרות את הפוטנציאל הממכר של קטמין", אומר פופסקו.
הצעד הבא הטבעי הוא בדיקת תרופות קיימות שיכולות להתאים לחריצים הצדדיים של קולטני NMDA, תחילה בחישוב ולאחר מכן בניסוי.
המחברים הראשיים הם ג'יימי א. אבוט, דוקטורט, במחלקה לביוכימיה, והאן וון במחלקה לפיזיקה. מחברים נוספים הם גופטה, וונג'ון ז'נג בייינג ליו וגארי ג'יי איקובוצ'י. המחקר מומן על ידי המכון הלאומי לבריאות.
