מדענים יצרו מפה מקיפה של יעדי הגנים המווסתים על ידי גורמי השעתוק HNF4A ו-HNF1A בתאי בטא ותאי כבד של הלבלב האנושי. פורסם בכתב העת תקשורת טבעהמחקר חשף מסלולים מולקולריים נפוצים וספציפיים לרקמות המווסתים על ידי HNF4A ו-HNF1A, שני חלבונים בעלי תפקידים חשובים השולטים בהתפתחות ותפקוד הלבלב והכבד.
יש לציין כי המדענים זיהו מספר יעדי גנים חדשים בתאי בטא בלבלב, התאים האחראים לייצור אינסולין, שעשויים למלא תפקידים לא ידועים עד כה בוויסות הפרשת האינסולין. בתור וריאנטים גנטיים ב HNF4A ו HNF1A ידועים כגורמים לסוג נדיר של סוכרת בשם Maturity Onset Diabetes of the Young (MODY) וגם משפיעים על הסיכון לסוכרת מסוג 2 השכיחה יותר, ממצאים אלו מספקים תובנות חשובות לגבי יעדים טיפוליים פוטנציאליים לסוכרת.
צוות המחקר, בראשותו של ד"ר אדריאן תיאו, חוקר ראשי בכיר במכון לביולוגיה מולקולרית ותאית (IMCB) של A*STAR, השתמש בטכניקה החדישה של רצף אימונו-פריפציטציה של כרומטין (ChIP-Seq) כדי למפות את אתרי הקישור הגנומיים של HNF4A ו-HNF1A במודלים שמקורם בתאי גזע של תאי לבלב וכבד אנושיים, ובאיים אנושיים ראשוניים.
על ידי השוואת פרופילי הקישור בין סוגי תאים שונים, הם מצאו שבעוד שני גורמי שעתוק אלה מווסתים כמה גנים ותהליכים נפוצים כמו ארגון ציטושלד האקטין בתאי בטא בלבלב ובתאי כבד, הם גם מציגים דפוסי קישור ספציפיים לרקמות התואמים את פונקציות של כל סוג תא. לדוגמה, בתאי כבד, HNF4A נקשר באופן מועדף לגנים המעורבים במטבוליזם של כולסטרול וחומצות שומן.
בהתקרבות למטרות תאי בטא בלבלב, המדענים הציגו רשימה קצרה של מספר גנים בעלי ביטחון גבוה הקשורים ומווסתים ישירות על ידי HNF4Aכולל HAAO ו USH1C, שלא אופיינו בעבר בתאי בטא. הם הראו את ההפסד הזה של HAAO אוֹ USH1C הובילה לפגיעה בהפרשת אינסולין מגורה של גלוקוז בתאי בטא אנושיים, מה שמעיד על כך שגנים אלה מווסתים את תפקוד תאי הבטא.
באמצעות גישה דומה מבוססת ChIP-Seq, המחקר חקר גם את ההשפעה המולקולרית של וריאנט גנטי נפוץ ב HNF4A זה קשור לסיכון לסוכרת מסוג 2. המדענים גילו שגרסה זו הובילה לקישור והפעלה מוגברת של מספר קטן של מטרות גנים, מה שמרמז על אפקט פוטנציאלי של רווח בתפקוד באזורי גנים ספציפיים שעלולים להשפיע על נטייה לסוכרת.
HNF4A ו-HNF1A הם גנים חשובים מאוד לסוכרת הידועים כמסדירים את הפרשת האינסולין, אך היעדים שלהם נותרו לא ברורים. אנו נרגשים להמשיך ולחקור כמה מהיעדים או המסלולים החדשים הללו שעשויים לשמש נקודות כניסה לפיתוח טיפולי סוכרת עתידיים."
ד"ר אדריאן תיאו, חוקר ראשי בכיר, המכון לביולוגיה מולקולרית ותאית, A*STAR
"המחקר שלנו מספק לקהילה משאב מקיף לחקירת יעדי גנים HNF4A ו-HNF1A בתאי בטא ותאי כבד של הלבלב. על ידי זיהוי גנים מרכזיים המווסתים על ידי שני גורמי שעתוק אלו באופן ספציפי לרקמות, אנו שופכים אור על תפקידיהם במצב תקין. תפקוד רקמות וכיצד תפקוד לקוי שלהן עשוי לתרום לסוכרת", אמרה ד"ר נטשה נג, מדענית בכירה ב-IMCB והמחברת הראשונה של המחקר.
בשלב הבא, הצוות שואף להרחיב את גישת המיפוי המולקולרי הזו למפקדי תעתוק אחרים הקשורים לסוכרת ולכרות את מערך הנתונים העשיר כדי לחשוף תובנות נוספות לגבי מנגנונים הקשורים למחלה. הם גם מתכננים להשתמש בכלי עריכת גנום כדי לתקן גרסאות ספציפיות למטופל HNF4A ו HNF1A לחקור ישירות את ההשפעות שלהם במודלים שמקורם בתאי גזע אנושיים.
