הפרעות נוירו -פסיכיאטריות נפוצות יותר ויותר. בהתחשב בפתוגנזה המורכבת והרב -פקטורלית שלהם, יש צורך דחוף בטיפולים יעילים וממוקדים שיכולים לשפר את איכות חייהם של המטופלים. מחקרי אסוציאציה רחבי הגנום (GWASS) זיהו שינויים גנטיים שונים התורמים להתפתחות והתקדמות של הפרעות נוירופסיכיאטריות, החל מדיסלקסיה קלה ועד מצבים חמורים יותר כמו סכיזופרניה.
בעוד שאלפי שינויים בפולימורפיזם של נוקליאוטידים בודדים (SNPs)-שינויים במיקום נוקלאוטידים יחיד ב- DNA-היו קשורים להפרעות נוירולוגיות, הרוב ממוקם באזורים שאינם מקודדים בגנום. למרות שאזורים שאינם מקודדים אלה אינם מקודדים חלבונים, הם מכילים אלמנטים רגולטוריים כמו רצפי משפר, הממלאים תפקידים מכריעים בבקרת ביטוי גנים. משפרים יכולים לווסת את פעילות הגנים לאורך מרחקים ארוכים ולעתים קרובות הם ספציפיים לסוגי תאים ושלבי התפתחות. למרות חשיבותם, משפרים נשארים מאופיינים בצורה לא טובה, ותפקידיהם המדויקים בהתפתחות נוירולוגית ובמחלות עדיין לא מובנות לחלוטין.
במחקר חדש, פרופסור חבר מסחיטו יושיהארה מהמכון למחקר אקדמי מתקדם ובית ספר לתארים מתקדמים באוניברסיטת צ'יבה, יחד עם פרופסור ג'וחא קרי וד"ר פיטר סוובודה מהמחלקה לרפואה Huddinge (MEDH) במכון קרולינסקה, שוודיה, וד"ר פלין סהלן מ- KTH – המכון הטכנולוגי המלכותי, שוודיה, נועד לגשר על פער הידע הזה. הם ערכו סדרה של ניתוחים מתקדמים כדי לזהות ולאפיין משפרים המעורבים בבידול עצבי באמצעות תאי Luhmes, קו תאים שמקורו בנוירונים דופמינרגיים אנושיים עובריים אנושיים.
מתן תובנה נוספת על עבודתם, בקרוב שיפורסם ב דוחות EMBO– ד"ר יושיהארה, המחבר הראשי של המחקר, אומר, אומר, "להבהיר כיצד גרסאות הקשורות למחלות משפיעות על ויסות הגנים יכול לחשוף מסלולים מולקולריים שלא היו מזוהים בעבר המעורבים בהפרעות עצביות ולחשוף יעדים טיפוליים חדשים להתפתחות תרופות."
החוקרים השתמשו בתאי מבשר עצבי Luhmes, שיכולים להתמיין לנוירונים פונקציונליים עם דמיון תעתיק גבוה לנוירונים הנגזרים על מוח אנושיים. הם השתמשו בניתוח כובע של ביטוי גנים (כלוב) ותמלול מוארך מקומי (NET)-כדי לזהות ולכמת את פעילותם של מקדמים ומדברים ברמה רחבה של גנום. טכניקות אלה שולבו עם לכידת קונפורמציה של קונפורמציה כרומוזומית ממוקדת (Capture HI-C/HICAP), שיטת רצף מתקדמת המקשרת בין משפרים רחוקים לגני היעד שלהם. הם גם בדקו את האסוציאציות בין משפרים משוערים לבין לוקוסים מזוהים ב- GWAS המעורבים בהפרעות עצביות. הניתוח זיהה 47,350 משפרים פעילים, 65.6% מהם היו חדשים, והדגימו העשרה של SNPs הקשורים למחלת פרקינסון, סכיזופרניה, הפרעה דו קוטבית והפרעה דיכאונית משמעותית בקרב משפרים אלה.
לבסוף הם התנהלו בַּמַבחֵנָה מבחנים בתאים מתורבתים כדי לאמת אינטראקציות מקדמות-אנדנקר באופן תפקודי. בעזרת מערכת CRISPR-CAS9 לעריכת גנום, הם הפעילו משפרים ומקדמים של גנים המעורבים בבידול עצבי והפרעות. בהתאם לניתוח שלהם, הפעלת משפר הובילה לעלייה משמעותית ברמות הביטוי של גני היעד.
בסך הכל, ממצאים אלה שופכים אור על אינטראקציות וגרסאות חדשות-מקדימות-מקדימות וגרסאות הממוקמות בתוך רצפי משפר, עם השלכות פתוגניות פוטנציאליות. אינטראקציות אלה וגני היעד שלהם יכולים לחשוף עוד יותר יעדים סמים חדשים להתפתחות טיפולים כנגד הפרעות עצביות מתישות.
ד"ר יושיהארה אומר את היישומים הקליניים של עבודתם, אומר ד"ר יושיהארה, "המחקר שלנו מדגים עוד יותר את כוחו של גילוי המשפר במתן רמזים פוטנציאליים להבנה טובה יותר של הפתוגנזה של הפרעות נוירופסיכיאטריות. התוצאות שלנו מדגישות את הפוטנציאל הרגולטורי העצום המוטמע באזורים שאינם מקודדים המאכילים משפרים רלוונטיים ומספקים משאב יקר למחקרים עתידיים על עצבי פיתוח, רגולציה והפרעות. "
מחקר זה מייצג צעד חשוב לקראת חשיפת מנגנוני ויסות גנים חדשים המעורבים בהתפתחות עצבית ומחלות, מה שסלל את הדרך לגילוי אסטרטגיות טיפוליות חדשות להתיש במצבים נוירופסיכיאטריים.
