IgA nephropathy (IgAN) היא צורה נפוצה של גלומרולונפריטיס ראשונית המאופיינת בשקיעה של IgA במסנגיום הגלומרולרי, המובילה לספקטרום של נגעים היסטופתולוגיים ולמהלך קליני משתנה שיכול להתקדם למחלת כליות סופנית בחלק ניכר מהחולים. . מצב זה מהווה עומס בריאותי משמעותי, עם שונות גאוגרפית ניכרת בשכיחות, הנפוץ ביותר באוכלוסיות אסיה. גורמים גנטיים וסביבתיים מעורבים בפתוגנזה של IgAN, ולמרות שמספר מחקרי אסוציאציות גנום-רחביות (GWAS) זיהו מוקדי רגישות, הארכיטקטורה הגנטית נותרה ברובה לא מוגדרת.
ניתוח אינטגרטיבי זה, הכולל את הגנום, מתמקד בזיהוי מוקדי רגישות וסוגי תאים רלוונטיים עבור IgAN באנשים סיניים מסוג האן. החוקרים ערכו מטא-אנליזה בקנה מידה גדול של GWAS שכללה 3616 מקרים ו-10,417 בקרות, תוך מינוף נתוני גנוטיפ אינדיבידואליים מ-IgAN GWAS של האן-סינית שפורסמה והטמעת דגימות עם פאנל ייחוס של רצף גנום שלם באסיה. המטה-אנליזה, מותאמת למבנה האוכלוסייה, זיהתה שישה לוקוסים עצמאיים של IgAN, כולל לוקוס חדש ב-4p14. ניתוח העשרה המבוסס על נתונים סטטיסטיים של סיכום GWAS חשף סגוליות רקמה משמעותית עבור IgAN בדם מלא ותאי CD4+CD25-IL17+ Th17 מגורים ב-PMA-I, תוך הדגשת התפקיד של חסינות הרירית ותאי Th17 בפתוגנזה של IgAN.
המחקר השתמש עוד בניתוח הגנטי המשלב שיטת פליאוטרופיה והערות (GPA) כדי לגלות לוקוסים נוספים של רגישות ל-IgAN על ידי מינוף פליאוטרופיה משותפת עם מחלות מעי דלקתיות (IBD) ואסטמה, כמו גם הערות תפקודיות גנומיות מסוגי תאים רלוונטיים. גישה זו זיהתה שבעה לוקוסים חדשים הקשורים ל-IgAN, שישה מהם התגלו באמצעות ניתוח אינטגרטיבי עם נתונים סטטיסטיים מסכם GWAS של IBD ואסטמה. הממצאים מצביעים על אטיולוגיה משותפת בין IgAN, IBD ואסטמה, שעלולה לערב מנגנונים גנטיים נפוצים הקשורים לחוסר ויסות חיסוני, במיוחד בהקשר של חסינות הרירית.
הרלוונטיות הקלינית של ממצאים גנטיים אלה נחקרה על ידי בחינת הקשר של וריאנטים מובילים בלוקוסים החדשים עם פנוטיפים קליניים בחולי IgAN. האלל המגן במיקום אחד היה קשור לרמות נמוכות יותר של IgA בסרום, ואחר נמצא בקורלציה עם פרוטאינוריה קלה יותר, מה שמדגיש את הפוטנציאל של וריאנטים גנטיים אלה להשפיע על חומרת המחלה והתקדמותה. בנוסף, ציון סיכון פוליגני (PRS) המבוסס על לוקוסים מזוהים היה קשור באופן מובהק עם פרוטאינוריה מוגברת וקצב סינון גלומרולרי מוערך נמוך יותר (eGFR), מה שמצביע על התועלת הפוטנציאלית של PRS בחיזוי פרוגנוזה של IgAN.
חקירה פונקציונלית של הלוקוסים והווריאציות החדשות נערכה באמצעות ניתוח מאפייני תכונה כמותיים (eQTL) וביאור פונקציונלי, תוך חשיפת תפקידים רגולטוריים פוטנציאליים וקשרים עם מחלות הקשורות למערכת החיסון. לדוגמה, וריאנטים ליד UBE2L3 ו-TRAF3 היו קשורים לביטוי של גנים אלה בתאי חיסון, ומקשרים אותם למסלולי תגובה חיסונית המעורבים במחלות אוטואימוניות.
לסיכום, ניתוח מקיף זה של IgAN אצל אנשים סיניים בהאן הרחיב את ההבנה של הרגישות הגנטית והמנגנונים המולקולריים שבבסיס ה-IgAN. על ידי זיהוי מוקדי רגישות חדשים, סוגי תאים רלוונטיים והשלכות תפקודיות, המחקר תורם לגוף הידע הגדל על הבסיס הגנטי של IgAN ומספק בסיס למחקר עתידי של טיפולים ממוקדים וגישות רפואה מדויקות למחלה זו.
