רמות גבוהות של מסת שומן וחלבון הקשור להשמנה (FTO) נקשרו לעלייה בגידול הגידול והתנגדות לאימונותרפיה. במחקר שפורסם לאחרונה ב PNASחוקרים מאוניברסיטת שיקגו רפואת זיהו ויטמין E סוקינאט (VES) כסוכן יעיל בבקרת צמיחת הגידול על ידי קידום השפלת ה- FTO.
אפיגנטיקה ואפיטרנסקריפטומיקה ממלאים תפקיד מכריע בשינוי ביטוי גנים מבלי לשנות את רצף הגנים. N6-methyladenosine (M6A) הוא מנגנון אחד כזה, בו מתווספות קבוצות מתיל למיקום N6 של אדנוזין ב- RNA. הוספת קבוצות מתיל אלה משפרת את יציבות ה- RNA; עם זאת, הסרתם על ידי אנזימים כמו FTO יכולה לקדם התפתחות של גידולים.
FTO היה ה- M6A Demethylase הראשון שזוהה והוכח כי הוא מווסת מחדש בסרטן השונים. צוות מחקר בראשות יו-יו הוא, דוקטורט, פרופסור לרפואה בחלק הדרמטולוגיה באוניברסיטת שיקגו, ערך מחקר כדי לזהות מועמדים המסוגלים להשפיל את ה- FTO.
FTO הפנה את תשומת הלב בתחום השמנת יתר עוד לפני שתפקידו בשינוי RNA הובן במלואו.
במחקרים הקודמים שלנו שפורסמו בשנת 2019, צפינו ברמות גבוהות של FTO במלנומה, סוג של סרטן עור. זיהינו גורמים סביבתיים כמו קרינת UV וחשיפה לארסן העלתה את רמות ה- FTO, מה שמוביל להפחתת שינויים ב- RNA במלנומה וסוגי סרטן אחרים. "
Yu-ing He, PhD, פרופסור לרפואה, מדור דרמטולוגיה, אוניברסיטת שיקגו
בעוד שזוהו מספר מעכבי FTO של מולקולה קטנה, התועלת הקלינית שלהם הייתה מוגבלת בגלל פרופילי הרעילות הלא ידועים או הבלתי רצויים שלהם.
בשיתוף עם צ'ואן הוא, דוקטורט, ג'ון ט. ווילסון נבדל פרופסור לשירותים לכימיה באוניברסיטת שיקגו וחלוץ בתחום האפיגנטיקה וה- Epitranscriptomics, Yu-ying הוא הצוות הקרן תרכובות מרובות וגילה ויטמין e של FTO.
"בניגוד לחלק מהמעכבים הקטנים האחרים, ל- VES יש פרופיל בטיחות מאופיין היטב והוא נמצא בשימוש נרחב כתוסף תזונה", אמר יו-יו.
באמצעות כלי עגינה מולקולריים, החוקרים אישרו כי VES נקשר ביעילות ל- FTO, מה שמוביל להשפלתו, בעוד שוויטמינים אחרים או נגזרות ויטמין E לא הראו את אותה השפעה. מכיוון שההשפלה של מרבית החלבונים מתווכת על ידי Ligases E3 ubiquitin, הצוות חקר עוד יותר וזיהה את DTX2 כ- E3 ubiquitin ligase המעורב בהשפלת FTO בתיווך VES.
"ויטמין E סוקינאט מורכב משני חלקים: סוקינאט, הנקשר ל- FTO, וויטמין E, הנקשר ל- DTX2, ליגאז E3. אינטראקציה כפולה זו מפגשת DTX2 ו- FTO, ומאפשרת השפלה של FTO, למעשה פועלת כמו דבק מולקולרי," אמר יו-יו הוא.
כדי לחקור כיצד VES מדכא את Tumorigenesis ומשפר את הרגישות לגידול לאימונותרפיה, החוקרים ערכו ניסויים שהוכיחו בסופו של דבר כי VES משפר את הציטוטוקסיות המתווכת בתאי T באמצעות דיכוי FTO-intrinsic.
"כתוסף תזונה נרחב עם פרופיל בטיחות ידוע, VES מחזיק בפוטנציאל כאסטרטגיה טיפולית לסוגי סרטן העמידים בפני אימונותרפיה ומאופיינת ברמות FTO גבוהות", אמר יו-יו.
המחקר, "מיקוד ל- DTX2/UFD1 בתיווך FTO עם ויסות חסינות נגד נוגדנים", פורסם בדצמבר 2024 ונתמך על ידי המוסדות הלאומיים לבריאות, המרכז המקיף לרפואה של אוניברסיטת שיקגו, ואוניברסיטת שיקגו ידידי דרמטולוגיה קרן ההקצאה.
מחברים נוספים כוללים את יאן-הונג קוי, ג'יאנגבו וויי, האו מעריץ, וונלונג לי, ליג'י ג'או, אמה וילקינסון, ג'ק פיטרסון, לישי שי, ג'ונגיו זו, סונגווון יאנג, מארק אפלבאום, ג'סטין קלין וג'ינג צ'ן מאוניברסיטת שיקגו.
