גליומות בדרגה גבוהה לילדים, ובמיוחד גליומות קו אמצע H3K27M מפוזרות (DMG), הן גידולי מוח ממאירים אגרסיביים עם פרוגנוזה לקויה. מחקרים קודמים מראים כי נראה כי קולטן גורם הגדילה הנגזר על ידי טסיות הדם אלפא (PDGFRA) ממלא תפקיד רב-גוני בפתוגנזה של גליומות בדרגה גבוהה ומבוגרים כאחד. לא רק שינויים גנטיים של PDGFRA שכיחים בחולים עם גליומות בדרגה גבוהה לילדים, אלא שהוכח ביטוי מוגבר של PDGFRA כמפתח בהנעת גידול של גידולי DMG.
כעת, ממצאים של מחקר רב-מרכזי שנערך לאחרונה בהובלת מריאלה פילבין, MD, PhD, מנהלת משותפת של מרכז הגידול במוח בבית החולים לילדים בוסטון ובמכון לסרטן דנה-פרבר, מראים כי PDGFRA יכול להיות יעד טיפולי פוטנציאלי לגליומות ברמה גבוהה. פילבין וצוותה – כולל משתפי פעולה בבית הספר לרפואה באוניברסיטת מישיגן ובאוניברסיטה הרפואית בווינה – מספקים גם את הנתונים הקליניים הראשונים בעולם האמיתי שתומכים בשימוש במעכב PDGFRA בטיפול בחולים מסוימים לילדים עם גליומות בדרגה גבוהה.
הצבת יעד טיפול פוטנציאלי
כדי לקבוע את תדירות השינויים ב- PDGFRA בגליומות בדרגה גבוהה לילדים, פילבין ועמיתיה ניתחו נתונים גנומיים מ 217 דגימות גליומה בדרגה גבוהה לילדים. הם זיהו שינויים ב- PDGFRA אצל כמעט 15 אחוז מהמטופלים. בעזרת נתונים טרנסקריפטיים הם מצאו גם ביטוי מוגבר של PDGFRA בגידולים עם מוטציה או הגברה של PDGFRA.
בשלב הבא, הצוות בדק את הפעילות של ארבעה מעכבי PDGFRA (Dasatinib, Crenolanib, Axitinib ו- Avapritinib) מול פאנל של קווי תאי גליומה עם שינויים ב- PDGFRA. מבין התרופות הללו, Avapritinib הציג את העוצמה הגבוהה ביותר. בדיקות פרה-קליניות נוספות מצאו כי לאבפריטיניב הייתה גם הכמות הנמוכה ביותר של פעילות קינאזית מחוץ למטרה, מה שמרמז כי תרופה פחות סבירה לגרום לתופעות לוואי לא מכוונות.
מבטיחים נתונים קליניים מוקדמים
לבסוף, בעקבות בדיקות נוספות במודלים של עכברים, החוקרים טיפלו בשמונה חולים בוגרים לילדים וצעירים שהיו להם גליומות בדרגה גבוהה עם Avapritinib באמצעות תוכנית שימוש חמלה. לרוב החולים היו DMGs, ושבעה מתוך שמונה סבלו משינויים ב- PDGFRA. כולם עברו בעבר ביופסיה כירורגית או כריתה והקרנות, וארבעה קיבלו גם כימותרפיה או גישות טיפול אחרות.
לאחר שטופלו ב- Avapritinib פעם ביום במשך ארבעה חודשים בממוצע, שלושה מהמטופלים הדגימו תגובה רדיוגרפית. התרופה הייתה גם נסבלה היטב. שלושת החולים הללו שרדו גם הם בערך פי שניים מאלה שלא הגיבו לאבפריטיניב, אם כי בסופו של דבר מחלתם גרורה.
נתונים מוקדמים אלה מראים כי Avapritinib בדרך כלל בטוח ועשוי לעורר תגובה קלינית ראשונית בקבוצה קטנה של חולים הסובלים מגליומות בדרגה גבוהה לילדים עם הגברה של PDGFRA.
המחקר שלנו מספק כעת את הבסיס לניסוי קליני עבור Avapritinib בקרב חולים ילדים שאובחנו לאחרונה. עבודת המעקב שלנו מתמקדת בסמנים גנטיים לטיפול בהתאמה אישית ופיתוח טיפולים משולבים עם תרופות שאושרו על ידי ה- FDA כדי לשפר את היעילות. "
מריאלה פילבין, MD, PhD, מנהלת משותפת של מרכז הגידול במוח בבית החולים לילדים בוסטון ובמכון לסרטן דנה-פרבר
