זיהומים הנגרמים על ידי נגיף הרפס סימפלקס סוג 1 (HSV-1) יכולים להוביל לאנפליטיס HSV-1-מצב נדיר אך קטלני שמלהיב את המוח. למרות עשרות שנים של מחקר, אפשרויות הטיפול למחלה זו נותרות מוגבלות. HSV-1 התפתח לצד מארחים אנושיים ופיתח אסטרטגיות להתחמק מתגובות חיסוניות, במיוחד במוח. קו ההגנה העיקרי, האנזים עריכת MRNA של אפוליפופרוטאין B MRNA (APOBEC), משפחת חלבונים דמוית פוליפפטיד קטליטית, יכולה להכניס מוטציות ל- DNA נגיפי למניעת זיהום. עם זאת, HSV-1 מסוגל לעקוף מנגנון זה, עם השלכות שעלולות לסכן חיים.
כדי להבין טוב יותר את ההתחמקות החיסונית הזו, מחקר חדש שהובל על ידי פרופסור יסושי קוואגוצ'י מהחטיבה לפתוגנזה ויראלית, המחלקה למיקרוביולוגיה ואימונולוגיה במכון למדעי הרפואה, אוניברסיטת טוקיו, יפן, מגלה כיצד HSV-1 מבטל את ההגנה האנטי-ויראלית של המוח-וכיצד ניתן יהיה להחזיר את ההגנה הזו. המחקר יפורסם בכתב העת מיקרוביולוגיה טבעית ב- 3 ביוני 2025, ומציע אסטרטגיה טיפולית חדשה ומבטיחה לטיפול בדלקת המוח HSV-1 על ידי הפעלת מערכת החיסון המהותית של המארח.
החוקרים זיהו אנזים ויראלי הנקרא uracil-DNA glycosylase (Vung), הממלא תפקיד מפתח בסיוע HSV-1 להימלט מחסינות מתווכת ApoBec1. לאחר תאי מארח, Vung מסיר מוטציות מזיקות שאפובק 1 מכניס לגנום הנגיפי, ומאפשר ל- HSV-1 לשכפל בחופשיות במוח.
אבל הצוות גם גילה דרך להשבית את מנגנון ההגנה הוויראלי הזה. על ידי שימוש בווקטור ויראלי מעוצב במיוחד, החוקרים הצליחו לחסום את פעילות ה- Vung, ובכך להחזיר את השפעות המגן של ApoBec1 ולשפר את ההישרדות בעכברים נגועים. "המחקר שלנו מספק את העדויות הראשונות in vivo, בהקשר של נגיף פתוגני אנושי, שניתן להחיות את ההתנגדות האנטי -ויראלית המהותית של המארח הנגוע על ידי חסימת גורם התחמקות ויראלית, והצביע על שדרה טיפולית חדשה המבוססת על החסינות המהותית מחדש"מסביר פרופ 'קוואגוצ'י.
כדי להבין כיצד HSV-1 שורד במוח, הצוות חקר את המנגנונים המולקולריים של התחמקות נגיפית הכוללת את וונג. הם גילו שהאנזים הופך לתפקודי באמצעות זרחן בסרין חומצה אמינית 302 ספציפית. כדי לבדוק זאת, הם הנדסו צורה מוטנטית של HSV-1 עם סרין 302 שונה, מה שהופך את הנגיף לא ניתן להפעיל את וונג. עכברים שנדבקו בגרסת מוטציה זו היו בעלי רמות נמוכות יותר של זיהום מוחי ושיפרו את ההישרדות, ואשרו כי זרחן חיוני לפעולת מדכאת החיסון של Vung. חשוב מכך, היעדרו של וונג פעיל איפשר ל- ApoBec1 לבצע את עבודתו: הכנסת מוטציות לגנום הנגיפי כדי לעצור את שכפולו.
בהשראת זה, הצוות פיתח גישה לטיפול גנטי באמצעות נגיף הקשור לאדנו (AAV) כדי לספק מעכב Vung (UGI), חלבון החוסם את וונג. כאשר עכברים קיבלו וקטור AAV-אוגי זה לפני החשיפה ל- HSV-1, הם היו בעלי סיכוי גבוה יותר לשרוד.
עם זאת, כאשר העכברים חסרי ApoBec1 קיבלו טיפול זה, השפעת המגן נעלמה, מה שמגבש את חשיבות האינטראקציה ApoBec1-Vung בתהליך המחלה.
"הממצאים שלנו מציעים גישה חדשה פוטנציאלית לטיפול בהרפס סימפלקס נגיף דלקת המוח, מחלה מסכנת חיים עם אפשרויות טיפוליות מוגבלות"אומר פרופ 'קוואגוצ'י."על ידי מיקוד למנגנון ההתחמקות החיסונית הנגיפית, מחקר זה יכול לתרום להתפתחות טיפולים אנטי -ויראליים המשפרים את ההגנות הטבעיות בגוף ולשפר את תוצאות המטופלים בעתיד הקרוב. "
מחקר זה לא רק מגלה את טקטיקות התגנבות HSV-1 משתמשות כדי להתמיד במוח, אלא גם מציג תפיסה טיפולית חדשה המוקדת את ההתחמקות החיסונית הנגיפית ולא את הנגיף עצמו. על ידי שחזור חסינות אנטי-ויראלית טבעית, אסטרטגיות כמו AAV-אוגי יכולות להפחית את הצורך בתרופות אנטי-ויראליות במינון גבוה, למזער את תופעות הלוואי ולסייע במניעת הופעתם של זנים עמידים לתרופות. הגישה עשויה להיות גם יישומים רחבים יותר כנגד וירוסים אחרים המסתמכים על טקטיקות התחמקות חיסונית דומות.
