מחקר חדש מאוניברסיטת מישיגן רוגל סרטן סרטן הבריאות, שפורסם ב מַדָעשופך אור על האופן בו שתי סוגים מוטציות של מוטציות בגן FOXA1 השתנו באופן מפורסם בהיווצרות חניכת גידולים לסרטן הערמונית ועמידות טיפולית.
FOXA1, גורם שעתוק מפתח המאפשר קשירת קולטני אנדרוגן ל- DNA, מוטציה ב 10-40% מסרטן הערמונית התלוי בהורמונים. אף על פי שכיוונו, הדרכים המדויקות המוטציות הללו משנות תאי סרטן נותרו עכשיו חמקמקים-עד כה.
חוקרי רוג'ל, כולל ארול צ'יניייאן, ד"ר דוקטורט, SP היקס העניקו פרופסור לפתולוגיה ואורולוגיה, ואבהיג'יט פרוליה, Ph.D., עמית רוגל ועוזר פרופסור לפתולוגיה, השתמשו במודלים של עכברים כדי להבין את המנגנונים העומדים בבסיס שני כיתות עיקריות של מוטציות FOXA1.
בנוסף לביסוס FOXA1 כנהג אונקוגני אמיתי בסרטן הערמונית, ממצאיהם חושפים את הדרכים המובחנות בהן פועלים כל סוג של מוטציות FOXA1.
ראשית, מוטציות מסוג 1, הנצפות בדרך כלל בסרטן הערמונית הראשוני, עובדות עם אובדן הגן TP53 לקדם היווצרות גידולים אגרסיביים. בדומה לסרטן הערמונית האנושית, גידולים במודלים של העכבר שומרים על רגישות להורמונים ומתכווצים בתגובה לטיפול בחסך אנדרוגן.
לחלופין, מוטציות מסוג 2, הנמצאות בדרך כלל בסרטן הערמונית הגרורתי, אינן יוזמות באופן עצמאי את צמיחת הגידול. במקום זאת, הם מתכנים מחדש את זהות השושלת הסלולרית, ומניעים עמידות בפני טיפולים הורמונליים.
זוהי ההפגנה הראשונה in vivo של Foxa1 כיוזמת לסרטן הערמונית. מחקרים קודמים הסתמכו על קווי תאים, אך מודלי העכברים שלנו מספקים עדות מוחלטת לתפקידו הסיבתי בהתפתחות הגידול. "
ארול צ'יננאיאן, ד"ר, דוקטור
תובנות אלה בונות על עבודה קודמת שסווגו שלושה סוגי מוטציה עיקריים של FOXA1. "המחקר הזה מרחיק לכת", הוסיף צ'יננאיאן, "על ידי חשיפה כיצד שינויים ברורים באותו גן יכולים ליזום מחלה בשלבים מוקדמים או להעניק עמידות בגידולים מעכבי טיפול בשלב מאוחר."
הטיפול בהורמונים הוא מרכזי בטיפול בסרטן הערמונית. אף כי יעיל בתחילה, מרבית החולים מפתחים עמידות לטיפול בחסך באנדרוגן, מה שמוביל למחלה חשוכת מרפא.
"דוגמנות התגובה של סרטן הערמונית הראשוני לנסיגת אנדרוגן במודלים של עכברים הייתה מאתגרת", אמרה פרוליה. "הדגמנו כי גידולי הערמונית המונעים על ידי מוטציות מסוג 1 דורשות אספקת אנדרוגן רציפה לצמיחה והישרדות, וביססו את מודל העכבר FOXA1/P53 כמערכת פרה -קלינית יקרה."
במחלה גרורתית, מוטציות מסוג 2 רוכשות את היכולת לגשת לאתרי DNA סמויים. "הפעלת אתרים אלה מפעילה גנים המניעים התאמה למצור אנדרוגן, ומאפשרת בריחת סרטן מהטיפול", הסבירה פרוליה.
ממצאי הצוות חושפים שני פרצופים של FOXA1 אונקוגן ומעמיק את ההבנה של התפתחות סרטן הערמונית, תוך פתיחת דרכים פוטנציאליות FOXA1 אסטרטגיות טיפוליות ספציפיות למוטציה.
