זיהום אוויר תורם לכמעט 7 מיליון מקרי מוות בטרם עת בכל שנה, והשפעותיו חורגות הרבה מעבר לריאות. נשימה בעשן בשדה קוצים או ערפיח עירוני הקשורה לרכב לא רק מגדילה את הסיכון לאסטמה ומחלות לב-היא עשויה גם לתרום למחלות מוח מגוונות כמו אלצהיימר ואוטיזם.
מדענים במחקר SCRIPPS גילו כיצד שינוי כימי במוח-אשר ניתן להפעיל על ידי דלקת והזדקנות, כמו גם רעלים שנמצאים בזיהום אוויר, חומרי הדברה, עשן בשדה קוצים ותפקוד תאי מוח רגיל. השינוי כימי זה, המכונה S-Nitrosylation, מונע מתאי המוח ליצור קשרים חדשים ובסופו של דבר מביא למוות סלולרי, גילה הצוות.
המחקר, שפורסם ב המשך האקדמיה הלאומית למדעים ב- 27 בפברואר 2025 הראה כי חסימת S-nitrosylation בחלבון מוחי מפתח הפכה חלקית סימנים של אובדן זיכרון במודלים של עכברים של אלצהיימר ובתאי עצב המיוצרים מתאי גזע אנושיים.
חשפנו את הפרטים המולקולריים של כיצד מזהמים יכולים לתרום לאובדן זיכרון ולמחלה ניוונית. זה יכול בסופו של דבר להוביל לתרופות חדשות החוסמות את ההשפעות הללו לטיפול טוב יותר במחלת אלצהיימר. "
סטיוארט ליפטון, ד"ר דוקטור
לפני יותר משני עשורים, ליפטון גילה לראשונה את S-nitrosylation, תהליך כימי לפיו מולקולה הקשורה לתחמוצת החנקן (NO) נקשרת לגופרית אטומים בתוך חלבונים (המייצרים "SNO"), משנה את תפקודם ויוצר מה ליפטון כינה "סנו-סערה" במוח. NO נמצא באופן טבעי בגוף ומיוצר בתגובה לגירוי חשמלי או לדלקת-אך הוא גם נוצר עודף בתגובה לחומר חלקיקי קטן ולתרכובות הקשורות לחנקה (המיועד PM2.5/NOX) שנמצאים או המופעלים על ידי שינוי אקלים וזיהום אוויר הקשורים לרכב, עשן אש, חומדי חומצה ובשרים מעובדים. קבוצת המחקר של ליפטון ועמיתיו הוכיחו בעבר כי תגובות S-nitrosylation סוטה תורמות לצורות מסוימות של סרטן, אוטיזם, מחלת אלצהיימר, מחלת פרקינסון ומצבים אחרים.
במחקר החדש, קבוצתו של ליפטון בדקה את ההשפעה של S-nitrosylation על החלבון CRTC1, המסייע בוויסות גנים שהם קריטיים ליצירת ושמירה על קשרים בין תאי מוח, תהליך חיוני ללמידה וזיכרון לטווח הארוך.
החוקרים אישרו תחילה תאי מוח מתורבתים מעכברים ובני אדם, כי עודף NO מוביל ל- S-nitrosylation של CRTC1. לאחר מכן הם גילו כי שינוי כימי זה מנע מ- CRTC1 לקשור לחלבון רגולטורי מוחי אחר, CREB. כתוצאה מכך, גנים אחרים הנחוצים ליצירת חיבורים בין נוירונים לא הצליחו לעורר.
"זהו מסלול שמשפיע על הזיכרון שלך ומעורב ישירות במחלת האלצהיימר האנושית", אומר ליפטון.
אכן, הצוות צפה ברמות גבוהות של CRTC1 S-Nitrosylated בשלב מוקדם של מחלה במודלים של עכברים של אלצהיימר ובנוירונים אנושיים הנגזרים מתאי גזע של חולי אלצהיימר, ותומך עוד יותר ברעיון שהשינוי הכימי ממלא תפקיד מפתח בהתפתחות תסמיני המחלה.
בשלב הבא, צוות המחקר הנדס גנטית גרסה של CRTC1 שלא יכולה עוד לעבור S-nitrosylation, מכיוון שהחלבון חסר כעת את חומצת האמינו המכילה גופרית (המכונה ציסטאין) הנדרשת לתגובה הכימית. במנה של פטרי, הצגת גרסה שונה זו של CRTC1 לתאי עצב אנושיים הנגזרים מתאי הגזע של המטופל באלצהיימר מנעה סימני מחלה, כולל הקמת חיבורי תאי עצב וירידה בהישרדות תאי העצב. במודלים של עכברים של אלצהיימר, ה- CRTC1 המהונדס מחדש החזיר את הפעלת הגנים הנדרשים להיווצרות זיכרון ופלסטיות סינפטית-יכולתו של המוח לחזק את החיבורים בין נוירונים.
"יכולנו כמעט להציל מסלולים מולקולריים המעורבים ביצירת זיכרונות חדשים", אומר ליפטון. "זה מציע שמדובר במטרה מסוממת שיכולה לעשות את ההבדל האמיתי בטיפול באלצהיימר ובמחלות נוירולוגיות אחרות."
בהתחשב בכך שרעלנים סביבתיים, כולל זיהום רכב ועשן בשדה קוצים, יכולים לגרום לרמות NO מוגברות במוח, המחקר החדש מחזק את ההשערה כי רעלים אלה יכולים להאיץ את הזדקנות המוח ואת האלצהיימר באמצעות S-Nitrosylation. מניעת S-nitrosylation של CRTC1 יכולה להיות מסלול בר-קיימא לאט או למנוע סוג זה של נזק מוחי הקשור לאלצהיימר, אומר ליפטון.
הממצאים עשויים לעזור גם להסביר מדוע הסיכון של האלצהיימר עולה עם הגיל, הוא מוסיף. אפילו ללא חשיפה לרעלים סביבתיים, הזדקנות מובילה לדלקת מוגברת ורמות NO גבוהות יותר, בעוד שההגנות הנוגדות לחמצון בגוף מחלישות חלבונים המייצרים יותר רגישים לתגובות S-nitrosylation מזיקות.
"אנו לומדים ש- S-nitrosylation משפיע על מספר רב של חלבונים בכל הגוף, אך להפוך רק חלק מהשינויים הללו כמו אלה ב- CRTC1-יש השפעה משמעותית על תפקוד הזיכרון", מסביר ליפטון.
קבוצת המחקר שלו פועלת כעת לפיתוח תרופות שיכולות לחסום באופן סלקטיבי תגובות מסוימות של S-nitrosylation, כולל אלה המשפיעות על CRTC1.
