צוות מחקר בראשותו של פרופ 'ליו צ'נלי ממכוני שנזן של טכנולוגיה מתקדמת של האקדמיה הסינית למדעים (CAS) ופרופ' שיאו ישואן ממכון תזונה שנגחאי ובריאות של CAS הבהיר את המנגנון העומד מאחורי טיפול בסרטן החיידקים באמצעות זן חיידקים מהנדס גנטי. הממצאים שלהם פורסמו ב תָא ב -3 במרץ.
בחינת השימוש בחיידקים נגד גידולים בטיפול בסרטן נמשך בשנות ה -60 של המאה ה -19. למרות ההיסטוריה הארוכה הזו, עם זאת, יישום קליני של טיפול בסרטן מבוסס חיידקים התמודד עם אתגרים משמעותיים מבחינת הבטיחות והיעילות.
התקדמות אחרונה בביולוגיה סינתטית אפשרה התפתחות של חיידקים נוגדים נוגדים חדשים, ויצרו דרכים חדשות למחקר אימונו-אונקולוגי. עם זאת, היישום המעשי של חיידקים כאלה הופר על ידי המנגנונים הלא ברורים שבאמצעותם הם מתחממים מהגנות חיסוניות מארחות תוך הפעלת תגובות נגד גידולים.
במחקר זה, החוקרים הנדסו זן נחלש, חיידקי מעצבים 1 (DB1), אשר שורדים ביעילות ומתפשטים ברקמות הגידול תוך פינויה ברקמות רגילות, והשגת השפעה מדהימה "למקד גידול" כמו גם אפקט "ניקוי גידולים".
כדי להבין כיצד DB1 משיג בו זמנית השפעות אלה, החוקרים חקרו את האינטראקציות בין החיידקים והגידולים. הם גילו כי יעילות ה- AntiTumor של DB1 קשורה קשר הדוק לזיכרון תושב הרקמות (TRM) CD8+ תאי T בתוך הגידול, המוחזקים מחדש ומתרחבים בעקבות טיפול DB1. אינטרלוקין -10 (IL-10) ממלאת תפקיד מכריע בתיווך השפעה זו, עם יעילות תלויה בביטוי הגבוה של קולטן אינטרלוקין -10 (IL-10R) ב- CD8+ תאי TRM.
כדי לחקור את המנגנונים המולקולריים העומדים בבסיס הביטוי הגבוה של IL-10R בתקליטור8+ תאי TRM, החוקרים ערכו סדרה של ניסויים חישוביים וכמותיים. הם גילו ש- IL-10 נקשר ל- IL-10R בתקליטור8+ תאי TRM, הפעלת חלבון STAT3 וקידום עוד יותר ביטוי IL-10R. זה קבע לולאת משוב חיובית, המאפשרת לתאים לקשור יותר IL-10 וליצור אפקט היסטרי לא לינארי, לפיה CD8+ תאי TRM "שיננו" גירוי קודם של IL-10 במהלך הגידול. הביטוי הגבוה של IL-10R בתקליטור8+ תאי TRM נוצלו על ידי מתח IL-10 הנגרם על ידי חיידקים, שהפעיל והרחיב CD8+ תאי TRM לנקות תאי גידול.
כדי לבחון את מקור ה- IL-10 בתוך המיקרו-סביבה של הגידול (TME) לאחר טיפול בקטריאלי, החוקרים מצאו כי מקרופאגים הקשורים לגידול (TAMS) מווסתים את הביטוי IL-10 בעקבות גירוי DB1 באמצעות הקולטן 4 דמוי האגרה (TLR4). מעניין לציין כי IL-10 הפחית את מהירות הנדידה של נויטרופילים הקשורים לגידול (TANS), ומסייע ל- DB1 בהתחמקות מרווח מהיר. תהליכים אלה היו תלויים בביטוי גבוה של IL-10R בתאי חיסון הקשורים לגידול, והדגישו את התפקיד הקריטי של היסטריזה של IL-10R.
הממצאים שלנו מאירים מנגנון מכריע ועם זאת בעבר שלא נפתר בטיפול בסרטן חיידקים. מנגנון ההיסטריה של IL-10R המובהק לא רק מספק תובנות חשובות אלא גם משמש כעיקרון מנחה לתכנון חיידקים מהונדסים, שיפור הבטיחות והיעילות. "
פרופ 'ליו צ'נלי ממכוני שנזן של טכנולוגיה מתקדמת של האקדמיה הסינית למדעים
