פירופטוזיס, סוג דלקתי מאוד של מוות תאים מתוכנת, זכה לתשומת לב לפוטנציאל שלה בטיפול בסרטן. הפירופטוזיס מאופיינת על ידי נפיחות תאים ויצירת מבנים "בועה", קשורה קשר הדוק לדינמיקה של הרטיקולום האנדופלסמי (ER). למרות ההתעניינות הגוברת, המנגנונים המדויקים שבאמצעותם מפעיל הפירופטוזיס נותרו מובנים בצורה לא טובה, והתפתחותן של מולקולות קטנות יעילות כדי לגרום לצורה זו של מוות תאים הוגבלה. בהתחשב בחשיבותו של תהליך זה בהתקדמות סרטן, הבנת הפירופטוזיס הקשורה ל- ER הפכה לתחום קריטי של מחקר.
במחקר (doi: 10.1093/procel/pwae049) שפורסם ב- 10 בספטמבר 2024, ב חלבון ותאחוקרים מאוניברסיטת פקין ובית החולים באוניברסיטת פקין, הבית החולים באוניברסיטת פקין, הבהירו מנגנון חדשני המחבר בין שיפוץ קרום ER לפירופטוזיס. הממצאים שלהם מגלים כי על ידי מיקוד של Reticulon-4 (RTN4), ווסת מפתח לעקמומיות קרום ה- ER, ניתן לגרום לפירופטוזיס בתאי סרטן ולקדם חסינות נוגדת-נוגדת.
החוקרים השתמשו בבדיקה כימית עם תווית ביוטין, α-mangostin (α-MG), כדי לזהות RTN4 כשחקן מכריע בוויסות עקמומיות קרום ER. α-MG גורם להשפלת RTN4 דרך מערכת ubiquitin-proteasome על ידי גיוס ה- UBR5 E3 Ligase, מה שמפעיל שיפוץ ER נרחב. השפלה זו גורמת לשינוי במורפולוגיה של ER מצינורות לגיליונות, ומאפשרת מיזוג ER עם קרום הפלזמה ויצירת מבני "הבועה" האופייניים של תאים פירופטוטיים.
מחקירה נוספת עולה כי מחסור ב- RTN4 מפעיל את מסלול Caspase-3/GSDME, ומניע את פירופטוזיס. In vivo מחקרים הראו כי דחיית RTN4 עיכבה באופן משמעותי את צמיחת הגידול ואת תגובות החיסון, במיוחד בשילוב עם טיפול נגד PD-1. המחקר הדגיש גם את α-MG כפוטנציאל פוטנציאלי של מולקולות קטנות של RTN4, והדגיש את הפוטנציאל הטיפולי שלה בטיפול בסרטן.
ד"ר קו-וו זנג, אחד מחברי המחקר המתאימים למחקר, הדגיש את האופי הטרנספורמטיבי של ממצאים אלה: המחקר שלנו מזהה את RTN4 כווסת קריטי של פירופטוזיס באמצעות תפקידו בדינמיקת קרום ER. מיקוד ל- RTN4 יכול לגרום לתגובה חיסונית נגד נוגד -נוגד, ומציע אסטרטגיה פרוספקטיבית לאימונותרפיה נגד סרטן.
גילוי ה- RTN4 כמטרה סם לפירופטוזיס פותח אפשרויות חדשות לטיפול בסרטן. ניתן לפתח מולקולות קטנות כמו α-MG, המשפילות את RTN4, לסוכנים נגד סרטן חדשים. יתר על כן, ההשפעה הסינרגיסטית של השפלה RTN4 עם מעכבי מחסום חיסוניים כמו טיפול אנטי- PD-1 מדגישה את הפוטנציאל לטיפולים משולבים לשיפור יעילות הנוגד. מחקר זה מקים את הבסיס ליישומים קליניים עתידיים הממוקדים לדינמיקת ER למאבק בסרטן.
