לפני עשור, אוניברסיטה בחוקרי באפלו שופכים מעט אור על תעלומת מדעי המוח המתמשכת: איך בדיוק גורם לחלבון ציד מוטציה (HTT) מחלת הנטינגטון?
הם גילו ש- HTT הוא משהו כמו בקר תנועה בתוך נוירונים, מה שמניע מטענים שונים לאורך כבישים מהירים עצביים הנקראים אקסונים בהופעה עם חלבונים אחרים המפתח לתפקוד התאית והישרדות. צמצם את כמות ה- HTT הלא-מוטנטי ותיצור את המקבילה הנוירולוגית של פקקי תנועה ומחסומים.
כעת, החוקרים למדו יותר על מה יכול לשלוט ב- HTT בשליטת התנועה.
הם מצאו כי שני חלבוני איתות ספציפיים, GSK3ß ו- ERK1, באו לידי ביטוי יותר בנוירונים של חולי מחלת הנטינגטון, ולכן הם מנעו מהם לתפקד בנוירונים של זחלי זבוב הפירות שיש להם HTT מוטציה. עיכוב זה של GSK-3ß הוביל למעשה פחות פגמים בתהליך ההובלה האקסונאלי ולמוות פחות תאים עצביים, בעוד עיכוב ERK1 הוביל ליותר בעיות הובלה ויותר מוות תאים.
עם ממצאים אלה אנו מציעים כי ERK1 עשוי להגן על נוירונים לנוכח מחלת הנטינגטון, ואילו GSK3ß עשוי להחמיר את מחלת הנטינגטון. טיפולים עשויים יום אחד להיות מסוגלים למקד חלבוני איתות אלה בדרכים שונות – עיכוב GSK3ß ולהגביר את ERK1 – לטיפול בהפרעה נוירולוגית חמורה וקטלנית זו. "
Shermali Gunawardena, PhD, פרופסור חבר למדעים ביולוגיים, המכללה לאמנויות ומדעים של UB
Gunawardena הוא הסופר המקביל למחקר המפרט את המחקר, שפורסם ב -22 באפריל ב- Nature Cell Death & Diseary.
שני חלבונים, שני השפעות מנוגדות
כאשר הגן HTT משתנה הוא חוזר על הרצפים הגנטיים ציטוזין-אדנין-גואנין (CAG) פעמים רבות מדי. מדוע זה מצמצם את היכולות הפיזיות והנפשיות של האדם, בדרך כלל מתחיל סביב גיל העמידה, לא ברור מכיוון שמטרתו של HTT ותפקודו הרגיל אינו מובן לחלוטין.
במה שהיה חתיכה מהפאזל הזה, הצוות של Gunawardena מצא בעבר כי HTT נוסע לאורך כבישים אקסונליים על ידי תפיסת טרמפ על נושאי מטען סלולריים מסוימים הנקראים שלפוחית. שלפוחיות אלה נרגשות עצמן על ידי חלבונים מוטוריים המכונים Dyneins ו- Kinesins.
"הפעם, התמקדנו באותות שמסדירים למעשה את כל מערכת ההובלה המורכבת הזו: קבוצת חלבונים בשם קינאזים", אמר הסופר הראשון של המחקר, תומאס ג'יי קרזיסטק, שקיבל דוקטורט במדעים ביולוגיים מ- UB בשנת 2022 וכעת הוא מדען בכיר באבבי. "קינאזות משנות HTT ורכיבי תחבורה אחרים על ידי חיבור תגיות מולקולריות ידועות כקבוצות פוספט."
הקינאזות GSK3ß ו- ERK1 תפסו את עין הצוות מכיוון שהוסדרו מחדש בנוירונים עם מחלת הנטינגטון בהשוואה לנוירונים רגילים.
כדי להבין זאת טוב יותר באורגניזם חי, הם פנו לזבוב הפירות. עיכוב GSK3ß בזחלי זבוב פירות עם מחלת הנטינגטון הפחית את חסימותיהם האקסונליות ואת המוות של תאים עצביים. זבובי הפירות אפילו הצליחו לזחול טוב יותר.
במחקר קודם הם גילו כי GSK3ß – קיצור של גליקוגן סינטאז קינאז -3Beta – אומר לחלבונים מוטוריים אם לעצור או ללכת, וכי יותר מדי GSK -3ß או מעט מדי יכולים לשבש את המנועים ולגרום לחסימות תנועה על ידי מנגנונים שונים.
"לכן, בעוד ש- GSK3ß בדרך כלל ממלא תפקיד חיובי בתפקוד העצבית, נראה שזה עשוי להחמיר מצב רע כאשר הוא מתמודד עם HTT מוטציה", אומר Gunawardena.
לעומת זאת, עיכוב ERK1 – קיצור של קינאז חוץ -תאי – חסימות אקסונליות מוגברות ומוות של תאים.
"רמת ה- ERK1 חשובה בבירור למחלת הנטינגטון, אך אם זה בעצם מווסת את ה- HTT המוטנטי אינו ברור", אומר קרזסטק. "כך או כך, האיתות ממסלול ERK1 זה הוא הגנה עצבית בהקשר של מחלת הנטינגטון."
הצוות ניסה גם להעלות את רמות ה- ERK1 ומצא שהוא ירד חסימות תנועה ומוות תאים.
"כל עוד זה לא משפיע על תהליכים אחרים ש- ERK1 עשוי להיות מעורב בהם, טיפול עתידי עלול להגדיל את רמות ה- ERK1 של המטופל כדי להפחית את מוות התאים העצביים שלהם", אומר Gunawardena. "אין הרבה שאפשר לעשות ברגע שהתאים מתו, ולכן כל המחקר שלנו מנסה להבין את המפתח הזה, תהליכים מוקדמים שמובילים למוות של תאים והאם ניתן למנוע זאת."
העבודה נתמכה על ידי המכון הלאומי להפרעות נוירולוגיות ושבץ מוחי, חלק מהמוסדות הלאומיים לבריאות; קרן המחקר של מארק דיימונד וקרן סטפני ניקיססקה Mucha ב- UB; וקרן Brightfocus.
מחברים משותפים של המחקר-כולם מ- UB-כוללים Rasika Rathnayake, סטודנט לתואר שלישי במדעים ביולוגיים; גארי איקובוצ'י, PhD, חוקר פוסט -דוקטורט בבית הספר לרפואה של ג'ייקובס ומדעי הביו -רפואה; בוגרי BS ג'יה זנג וג'ינג ז'נג ומייקל סי יו, דוקטורט, פרופסור חבר למדעים ביולוגיים.
