שפת שפה וחיך שסוע הם בין מומים מולדים הנפוצים ביותר, המתרחשים בכ -1,050 לידות בארצות הברית. פגמים אלה, המופיעים כאשר הרקמות היוצרות את השפה או גג הפה אינן מצטרפות לחלוטין, מאמינים כי הם נגרמים כתוצאה מתערובת של גורמים גנטיים וסביבתיים.
במחקר חדש, ביולוגים של MIT גילו כיצד גרסה גנטית הנמצאת לעתים קרובות אצל אנשים עם מומים לפנים אלה מביאה להתפתחות שפה שסועה וחיך שסוע.
הממצאים שלהם מראים כי הגרסא מפחית את אספקת התאים של RNA של העברה, מולקולה שהיא קריטית להרכבת חלבונים. כאשר זה קורה, תאי פנים עובריים אינם מסוגלים להתמזג כדי ליצור את שפתו וגג הפה.
עד עכשיו איש לא יצר את הקשר שיצרנו. הגן הספציפי הזה היה ידוע כחלק מהמתחם המעורב בשחבור RNA העברה, אך לא היה ברור שהוא מילא תפקיד כה מכריע בתהליך זה ולהתפתחות הפנים. ללא הגן, המכונה DDX1, RNA העברה מסוים כבר לא יכול להביא חומצות אמינו לריבוזום לייצור חלבונים חדשים. אם התאים לא יכולים לעבד את ה- tRNAs האלה כראוי, הרי שהריבוזומים לא יכולים ליצור חלבון יותר. "
מיכאלה ברטוסל, מדענית מחקר MIT וסופרת המובילה של המחקר
אליעזר קלו, פרופסור חבר לביולוגיה ב- MIT, הוא המחבר הבכיר של העיתון, המופיע היום ב כתב העת האמריקאי לגנטיקה אנושיתו
גרסאות גנטיות
שפה שסועה וחיך שסוע, המכונה גם חליפות אורופיות, יכולות להיגרם על ידי מוטציות גנטיות, אך במקרים רבים אין סיבה גנטית ידועה.
"המנגנון להתפתחות של קלטות אורופיות אלה אינו ברור, בעיקר מכיוון שידוע שהם מושפעים על ידי גורמים גנטיים וסביבתיים כאחד", אומר קאלו. "הניסיון להצביע על מה שעלול להיות מושפע היה מאתגר מאוד בהקשר זה."
כדי לגלות גורמים גנטיים המשפיעים על מחלה מסוימת, מדענים מבצעים לעתים קרובות מחקרי אסוציאציה רחבי גנום (GWAS), שיכולים לחשוף גרסאות שנמצאות לעתים קרובות יותר בקרב אנשים הסובלים ממחלה מסוימת מאשר אצל אנשים שלא.
נראה כי חלק מהגרסאות הגנטיות שהופיעו באופן קבוע ב- GWAS היו באזור של DNA שאינו מקוד לחלבונים. במחקר זה, צוות ה- MIT התכוון להבין כיצד גרסאות באזור זה עשויות להשפיע על התפתחות מומים בפנים.
מחקריהם חשפו כי גרסאות אלה ממוקמות באזור משפר בשם E2P24.2. משפרים הם קטעי DNA המקיימים אינטראקציה עם גנים המקודדים לחלבון, ועוזרים להפעיל אותם על ידי כריכה לגורמי שעתוק המופעלים על ביטוי גנים.
החוקרים מצאו כי אזור זה נמצא בסמיכות לשלושה גנים, מה שמרמז שהוא עשוי לשלוט בביטוי של אותם גנים. אחד מאותם גנים כבר נשלל כתורם למומים בפנים, וכבר הוכח כי אחר היה לו קשר. במחקר זה, החוקרים התמקדו בגן השלישי, המכונה DDX1.
DDX1, כך התברר, נחוץ לשחבור מולקולות RNA (TRNA), הממלאות תפקיד קריטי בסינתזת חלבון. כל מולקולת RNA העברה מעבירה חומצת אמינו ספציפית לריבוזום – מבנה תאים המוטם חומצות אמינו יחד ליצירת חלבונים, על סמך ההוראות שנשאו על ידי RNA של Messenger.
אמנם ישנם כ -400 tRNAs שונים שנמצאים בגנום האנושי, אך רק חלק מה- tRNAs דורשים שחבור, ואלה הם ה- TRNA הנפגעים ביותר מאובדן DDX1. TRNAs אלה מעבירים ארבע חומצות אמינו שונות, והחוקרים משערים כי ארבע חומצות האמינו הללו עשויות להיות בשפע במיוחד בחלבונים התאים העובריים המהווים את הפנים צריכים להתפתח כראוי.
כאשר הריבוזומים זקוקים לאחת מארבע חומצות האמינו, אך אף אחת מהן אינה זמינה, הריבוזום יכול להתעכב והחלבון לא נוצר.
החוקרים בוחנים כעת אילו חלבונים עשויים להיות מושפעים ביותר מהאובדן של אותן חומצות אמינו. הם גם מתכננים לחקור את מה שקורה בתאים כאשר הריבוזומים מתמודדים, בתקווה לזהות אות לחץ שיכול להיות חסום ולעזור לתאים לשרוד.
TRNA מתפקד
אמנם זהו המחקר הראשון שקישר בין TRNA למומים קרניאופיים, אך מחקרים קודמים הראו כי מוטציות הפוגעות בהיווצרות ריבוזום יכולות להוביל גם למומים דומים. מחקרים הראו כי שיבושים בסינתזת TRNA – הנגרמים על ידי מוטציות באנזימים המחברים חומצות אמינו ל- tRNA, או בחלבונים המעורבים בצעד מוקדם יותר בשחבור TRNA – יכולים להוביל להפרעות נוירו -התפתחותיות.
"פגמים במרכיבים אחרים של מסלול ה- tRNA הוכחו כקשורים למחלה נוירו -התפתחותית", אומר קאלו. "הקבלה מעניינת אחת בין שני אלה היא שהתאים היוצרים את הפנים מגיעים מאותו מקום כמו התאים המהווים את הנוירונים, כך שנראה שהתאים הספציפיים הללו רגישים מאוד למומים ב- tRNA."
החוקרים מקווים כעת לבחון אם גורמים סביבתיים הקשורים למומים מולדים אורופסיאליים משפיעים גם הם על תפקוד ה- tRNA. חלק מהעבודות המקדימות שלהם מצאו כי לחץ חמצוני – הצטברות של רדיקלים חופשיים מזיקים – יכול להוביל לפיצול של מולקולות tRNA. לחץ חמצוני יכול להופיע בתאים עובריים לאחר חשיפה לאתנול, כמו בתסמונת האלכוהול העובר, או אם האם מפתחת סוכרת הריון.
"אני חושב שכדאי לחפש מוטציות שעשויות לגרום לכך בצד הגנטי של הדברים, אבל אז גם בעתיד, היינו מרחיבים זאת לאילו גורמים סביבתיים יש השפעות זהות על תפקוד ה- TRNA, ואז נראה אילו אמצעי זהירות עשויים להיות מסוגלים למנוע השפעות כלשהן על TRNA", אומר ברטוסל.
