מסלול ביולוגי מסוים, קבוצה של תגובות מקושרות בגוף, מניע את הדלקת הנראית במחלת העור פסוריאזיס, כך מגלה מחקר חדש. העבודה עשויה להוביל לטיפולים משופרים עבור כל מחלות העור הדלקתיות, כולל אטופיק דרמטיטיס ואלרגי, ולסוג של רתיחה הנקראת hidradenitis suppurativa, אומרים מחברי המחקר. דלקת היא התגובה הטבעית של הגוף לגירוי ולזיהום, אך כשהיא יוצאת משליטה, היא עלולה להוביל לנגעים אדמדמים, מתקלפים ומגרדים שמגיעים עם מחלות עור אלו.
בהנחיית חוקרים מ-NYU Langone Health, המחקר החדש הראה שמסלול האינטרלוקין-17 (IL-17), שפעילותו נחסמת על ידי תרופות נוגדות דלקת קיימות, מפעיל חלבון הנקרא hypoxia inducible factor 1-alpha (HIF-1- אלפא) בפסוריאזיס. חוקרים אומרים ש-IL-17 ידוע מזה זמן רב כפעיל בדלקת, אך תפקידו של HIF-1-alpha עד כה לא היה ברור.
צוות המחקר מצא גם ש-HIF-1-alpha מאפשר לתאי עור מודלקים לפרק בצורה פעילה יותר סוכר לאנרגיה, תומך בחילוף החומרים שלהם ומוביל לייצור מוצר פסולת בשם לקטט. כאשר הוא נצרך על ידי תאי T דלקתיים, לקטט גרם לייצור של IL-17, מה שמזין עוד יותר דלקת.
פורסם בכתב העת חֲסִינוּת מקוון ב-20 במאי, הממצאים מראים שבדגימות רקמת עור אנושיות מאנשים עם פסוריאזיס, מדדים של פעילות גנים סביב IL-17 ו-HIF-1-alpha היו דומים, מה שמצביע על כך שגורמים אלה קשורים זה בזה. ניסויים בעכברים שטופלו לפתח פסוריאזיס מצאו שטיפול לאחר מכן בתרופה ניסיונית החוסמת את פעולת HIF-1-alpha, הנקראת BAY-87-2243, פתר נגעים דלקתיים בעור.
יתרה מכך, דגימות עור מ-10 חולים שטופלו בהצלחה בתרופה אנטי-דלקתית etanercept הראו פעילות מופחתת הן עבור IL-17 והן עבור HIF-1-alpha, מה שמרמז לחוקרים שכאשר IL-17 חסום, כך גם HIF-1-alpha.
תוצאות המחקר שלנו מראות באופן כללי שהפעלה של HIF-1-alpha נמצאת בבסיס הפרעות בתפקוד המטבולי שנצפה בפסוריאזיס ושהפעולה שלה מופעלת על ידי IL-17, מולקולת איתות דלקתית מרכזית נוספת."
שרוטי נאיק, PhD, מחבר מחקר מקביל, פרופסור חבר בבית הספר לרפואה של NYU גרוסמן במחלקות לפתולוגיה ורפואה, והמחלקה לדרמטולוגיה של רונלד או. פרלמן
ניסויים נוספים בוצעו על דגימות עור מחמישה חולים עם פסוריאזיס אשר עורם הבריא והדלקתי טופל בנפרד ב-BAY-87-2243 או בשילוב תרופות מקומיות קיים (calcipotriene ו-betamethasone dipropionate). לאחר מכן השוו החוקרים הבדלים בפעילות הגנים הדלקתיים כמדד להשפעה, ומצאו שלמעכב HIF-1-alpha הייתה השפעה גדולה יותר מתרופות מקומיות קיימות. באופן ספציפי, לדגימות עור שהגיבו לטיפול ב-HIF-1-alpha היו 2,698 גנים שבאו לידי ביטוי באופן שונה, בעוד שדגימות שטופלו בסטנדרט טיפול היו 147 גנים בעלי ביטוי שונה.
ניתוח גנטי של דגימות עור מעוד 24 חולי פסוריאטה שטופלו בתרופה חוסמת IL-17 secukinumab הראה רק ירידה, לא מוגברת, פעילות הגנים הקשורה ל-HIF-1-alpha בהשוואה לפעילות הגן HIF-1-alpha בתשעה חולים בריאים. ללא מחלה פסוריאטית. חוקרים אומרים שזה מצביע על כך שהפעולה החסומה של HIF-1-alpha הייתה תלויה במקביל בחסימה של IL-17.
ניסויים נוספים בעכברים הראו שחסימת ספיגת הסוכר (גלוקוז) בעור האטה את צמיחת מחלת הפסוריאטית על ידי הגבלת חילוף החומרים של גלוקוז, או גליקוליזה. גם מספר תאי ה-T החיסון הקשורים לדלקת וגם רמות התא של IL-17 ירדו. החוקרים מצאו עוד כי רמות הלקטט, תוצר הלוואי העיקרי של הגליקוליזה, בתרביות תאי עור פסוריאטיות ירדו ברגע שנחשפו לתרופה מעכבת הגליקוליזה 2-DG.
מיקוד ישיר של ייצור לקטט בעכברים פסוריאטיים באמצעות קרם עור מקומי המכיל לקטט דהידרוגנאז, המפרק לקטט, גם האט את התקדמות המחלה בעור, עם מספר מופחת של תאי גמא-דלתא T דלקתיים והפחתת פעילות IL-17. הוכח כי תאי Gamma-delta T קולטים לקטט ומשתמשים בו לייצור IL-17.
"הממצאים שלנו מצביעים על כך שחסימת פעולת HIF-1-alpha או מנגנוני התמיכה המטבוליים הגליקוליטים שלו יכולים להיות טיפולים יעילים לבלימת הדלקת", הוסיף נאיק, שהוא גם המנהל המשנה של מרכז ג'ודית וסטיוארט קולטון לאוטאימוניות של NYU Langone.
"עדויות לפעולה מדוכאת של HIF-1-alpha, או הורדת ויסות, יכולות לשמש גם כסמן ביולוגי, או סימן מולקולרי, לכך שטיפולים אנטי דלקתיים אחרים פועלים", אמר חוקר בכיר שותף במחקר, חוזה יו. שר, MD, Steere אברמסון פרופסור חבר לרפואה במחלקה לרפואה בבית הספר לרפואה של ניו יורק גרוסמן.
שר, המשמש גם כמנהל המרכז לדלקת מפרקים פסוריאטית של NYU Langone ומרכז ג'ודית וסטיוארט קולטון לאוטאימוניות, אומר שהצוות מתכנן לפתח תרופות ניסיוניות שיכולות לחסום את פעולת HIF-1-alpha ולקטאט בעור "כדי לשים קץ למרכיב הבסיסי. מעגל קסמים של דלקת מונעת על ידי IL-17 במחלות עור, המחקר שלנו מרחיב באופן יסודי את היקף האפשרויות הטיפוליות האפשריות.
Naik מציין כי בעוד שטיפולים זמינים רבים לפסוריאזיס, כולל סטרואידים ותרופות מדכאות חיסון, מפחיתים דלקת ותסמינים, הם אינם מרפאים את המחלה. לדבריה, יש צורך בניסויים נוספים כדי לחדד איזו תרופה ניסיונית עובדת בצורה הטובה ביותר, בהתייחס לעיכוב HIF-1-alpha, לפני שניתן להתחיל ניסויים קליניים. ואכן, ל- Naik ולחוקרים מובילי המחקר Ipsita Subudhi ופיוטר Konieczny יש בקשת פטנט תלויה ועומדת על טיפולים במחלות עור דלקתיות שנגזרו מעבודתם על עיכוב HIF-1-alpha.
על פי ההערכות, יותר מ-8 מיליון אמריקאים ו-125 מיליון ברחבי העולם סובלים ממחלת פסוריאטית. המצב משפיע על גברים ונשים באופן שווה.
תמיכה במימון למחקרים ניתנה על ידי מענקים של המכון הלאומי לבריאות P30AR075043, R01AR080436, R01AI168462, UC2AR081029, K22AI135099, K99AR083536, T32AR069505, 4107TR, 410TR, 410TR, 410TR ו-4107 9173. מימון נוסף ניתן על ידי הקרן הלאומית לפסוריאזיס, מרכז ג'ודית וסטיוארט קולטון לאוטואימוניות, קרן ביאטריס סניידר, קרן משפחת ריילי, האגודה האמריקאית לאימונולוגים, התוכנית הבינלאומית למדעי הגבול האנושי, קרן צ'ארלס ה. רבסון, ו פרס Pew-Stewart Scholar 00034119, כמו גם קרן תאי הגזע של ניו יורק.
Naik מכהן במועצות המייעצות של Seed Inc. וכיועץ עבור BiomX. היא גם מקבלת מימון מחקר מ-Takeda Pharmaceuticals. שר שימש כיועץ עבור Janssen, Pfizer, UCB ו-BMS. הוא גם מקבל מימון מחקר מיאנסן ופייזר. כל ההסדרים הללו מנוהלים בהתאם למדיניות ולנהלים של NYU Langone Health.
מלבד נאיק, שר, סובודי וקונייצ'ני, חוקרים נוספים של NYU Langone היו אלכסנדר פריסטופה, רושל קסטילו, אריקה ס-טו, יואה שינג, דניאל רוזנבלום, אילנה רזניקוב, איג'וט סידהו, סינתיה לומיס, קתרין לו ואריסטוטליס ציריגוס. חוקרים אחרים במחקר היו Niroshana Anandasabapathy, ב-Weill Cornell Medicine; Mayte Suarez-Farinas, בבית הספר לרפואה של Icahn בהר סיני; ויוהן גודג'ונסון, באוניברסיטת מישיגן.
