מחלת כבד שומנית הקשורה בתפקוד המטבולי (MAFLD) הפכה לדאגה בריאותית עולמית הולכת וגוברת, והושפעה על מיליונים ברחבי העולם. הפרעת כבד מורכבת זו נעה בין סטטוזיס פשוטה לצורות חמורות יותר, כולל סטיטוהפטיטיס הקשורה בתפקוד המטבולי (MASH), העלולה להתקדם לפיברוזיס, שחמת ואפילו לסרטן הכבד. התובנות האחרונות לגבי גורמי שעתוק מספקים הבנה מעמיקה יותר של התקדמות המחלה והתערבויות טיפוליות פוטנציאליות.
גורמי שעתוק הם חלבונים קריטיים המווסתים את ביטוי הגנים, וממלאים תפקיד מרכזי בבקרת תהליכי מפתח כמו חילוף חומרים בשומנים, דלקת, אפופטוזיס ופיברוזיס ב- MAFLD. מספר גורמי שעתוק, כולל קולטן Farnesoid X (FXR), קולטנים המופעלים על ידי פרוקסיסום (PPARS), קולטני הורמון בלוטת התריס (THRS) וקולטני X בכבד (LXR), הופיעו כיעדי תרופות מבטיחים לניהול המחלה. היכולת לשנות סטטוזיס כבד ופיברוזיס באמצעות גורמים אלה מציגה גבול חדש בטיפול ב- MAFLD.
התקדמות טיפולית כבר החלה להראות הבטחה. אגוניסטים של FXR כמו חומצה אובטיכולית (OCA) הוכיחו פוטנציאל להפחתת הצטברות שומנים בכבד ודלקת, אם כי החששות נותרו על פני תופעות לוואי קרדיווסקולריות. בינתיים, ResSmetirom, אגוניסט THR-ß סלקטיבי, קיבל ייעוד לטיפול פריצת דרך של ה- FDA בגלל יכולתו להפחית את הסטטוזיס והדלקת הכבד. בנוסף, אגוניסטים כפולים של PPARα/γ, כמו Saroglitazar, הראו השפעות מטבוליות חיוביות, כולל שיפור עמידות לאינסולין, הפחתת תכולת שומן בכבד והפחתת סמני פיברוזיס.
דלקת ואפופטוזיס ממלאים תפקיד מכריע בהתקדמות ה- MAFLD ל- MASH, עם גורמי שעתוק כמו NF-κB, CHOP ו- TLR4 התורמים לחומרת המחלה. אסטרטגיות המכוונות לגורמים אלה עלולות לדכא תגובות דלקתיות ולהגביל את נזק הפטוציטים, ובכך להאט את התקדמות המחלה. באופן דומה, התייחסות פיברוזיס כבד, שהיא המנבא החזק ביותר לתמותה הקשורה לכבד, נותרה מוקד מרכזי. גורמי שעתוק כמו SMADS, FOXF1 ו- KLF6 מווסתים מסלולי פיברוזיס ומציגים יעדים טיפוליים יקרי ערך.
ההתפתחות המתמשכת של תרופות מבוססות גורמי שעתוק היא צעד משמעותי לעבר טיפולים יעילים וממוקדים עבור MAFLD ו- MASH. האתגר נותר בהשגת יעילות לטווח הארוך תוך צמצום ההשפעות השליליות. השלב הבא של המחקר יתמקד בכוונון עדין של חומרים טיפוליים אלה בכדי להבטיח יתרונות מיטביים עבור חולים.
