במחקר שפורסם לאחרונה ב גנטיקה של הטבעקבוצת חוקרים חקרה את היסודות הגנטיים של סוכרת הריונית (GDM) ואת הקשר שלה עם סוכרת מסוג 2 (T2D) באמצעות מחקר אסוציאציות רחב גנום ((GWAS), זיהוי גורמים גנטיים שונים ומשותפים.
רקע כללי
GDM, שרווח יותר ויותר באוכלוסיות מגוונות במהלך 15 השנים האחרונות, מהווה סיכונים משמעותיים לאמהות ולילדים, אך הבסיס הגנטי שלו, במיוחד ביחס ל-T2D, נותר ברובו בלתי נחקר. GWAS קודם על GDM זיהה חמישה לוקוסים משמעותיים, בעיקר חופפים ל-T2D, מה שמצביע על אטיולוגיה גנטית משותפת. מחקר נוסף חיוני כדי להבין היטב את הגורמים הגנטיים והמנגנונים הייחודיים העומדים בבסיס ה-GDM, הנבדלים מאלה של T2D.
לגבי המחקר
במחקר הנוכחי, המשתתפים נתנו הסכמה מדעת למחקר ביובנק בהתאם לחוק הביובנק הפיני. עבור קבוצות שנאספו לפני החוק ותחילתו של FinnGen, נעשה שימוש בהסכמות ספציפיות למחקר, ומאוחר יותר, קבוצות אלה הועברו ל-biobanks פיניים באישור של Fimea, רשות הפיקוח הלאומית של פינלנד לרווחה ובריאות. החלטות ספציפיות לגבי גישה לבנק ביו-בנק נקבעו גם עבור דגימות ונתונים של FinnGen ששימשו במחקר זה.
מחקר FinnGen, שותפות ציבורית-פרטית, משלב נתונים מביו-בנקים פיניים עם רשומות בריאות אלקטרוניות של הרישום הלאומי, כולל ביקורים בבתי חולים ובמרפאות חוץ, סיבות מוות, טיפול ראשוני ורישומי תרופות. המחקר השתמש בנתונים משחרור R8 של FinnGen, שהקיף 342,499 אנשים. הפנוטייפ בוצע בקפידה, עם נקודות קצה קליניות ותאריכים תואמים שנבנו עבור סוכרת הריונית ואבחונים קשורים. הוגדר 'חלון הריון', והריונות סווגו לפי קריטריונים של סוכרת הריונית וגורמי אי-הכללה.
מתודולוגיות גנוטייפ ומתודולוגיות GWAS פורטו בתיעוד מקוון. פרטי FinnGen עברו גנוטיפ באמצעות מערכי שבבים של Illumina ו-Affymetrix, ולאחר מכן בקרת איכות וזקיפת באמצעות פאנל ייחוס ספציפי לאוכלוסייה. אנשים לא קשורים ממוצא פיני זוהו עבור ה-GWAS, שבוצעו באמצעות מחקר מבוסס-Ridge Regression-based Efficient GENome-wide association research method for imputatory large-scale data analysis (REGENIE) עם משתנים שונים.
מיפוי עדין בוצע באמצעות אלגוריתם Sum of Single Effects (SuSiE), תוך התמקדות במיקום של 1.5Mb סביב פולימורפיזמים בודדים של Nucleotide Single Nucleotide GWAS (SNP). אותות בלתי תלויים זוהו בהתבסס על אותות ראשוניים ומשניים, שלכל אחד מהם יש משמעות לכל הגנום. מחקרי השכפול כללו דגימות מ-FinnGen, מ-Biobank האסטוני ומטה-אנליזות של קבוצות אלו, כמו גם מטה-אנליזה של קונסורציום GenDIP.
ביאור של וריאנטים מעורבים באמצעות מנבא אפקט וריאנטים של Ensembl והשוואה עם אוכלוסיות אירופאיות שאינן פיניות. Colocalization בוצע באמצעות ביטוי המודל ההסתברותי Coloc Association Visualization, Annotation, and Integration Resource (eCAVIAR), תוך שילוב נתוני GWAS ו-Expression Quantitative Trait Loci (eQTL). ניתוח העשרת גנים בוצע באמצעות Multi-Marker Analysis of GenoMic Annotation (MAGMA), זיהוי העשרה של רקמות ומסלולים.
מתאמים גנטיים בין GDM למחלות או תכונות קשורות נאמדו באמצעות תוכנת Linkage Disequilibrium Score Regression (LDSC). המחקר פיתח גם את SCOUTJOY, אלגוריתם להשוואת ההטרוגניות של ההשפעות הגנטיות של לוקוסים הקשורים ל-GDM על פני הפרעות. ניתוח גרסאות משותפות יושם על נתונים סטטיסטיים של סיכום GWAS מ-T2D ו-GDM GWAS, סיווג גרסאות על סמך גדלי ההשפעה הדו-משתנים שלהם.
ניתוחי ספציפיות מסוג תא נערכו באמצעות מערכי נתונים איכותיים של עכבר חד-תא. אסוציאציות ברמת הרקמות זוהו באמצעות נתוני Tabula Muris, וסוגי תאים ספציפיים נותחו כדי להשיג רזולוציה טובה יותר על מעורבותם ב-GDM ו-T2D. ניתוח זה כלל השוואת תוצאות הלבלב לרצף RNA חד-תאי אנושי (scRNA-seq) כדי להעריך הבדלים בתפקוד תאי הלבלב ובפיזיולוגיה.
תוצאות המחקר
החוקרים ערכו GWAS על GDM שכלל 12,332 מקרים ו-131,109 בקרות של מוצא פיני ממחקר FinnGen. הם זיהו מקרים באמצעות רישום בריאות ואוכלוסיה בפינלנד, תוך התמקדות באבחנות בתוך חלון הריון ספציפי וללא סוכרת קיימת. מחקר זה קידם משמעותית את הידע של GDM, זיהה 13 אזורים כרומוזומליים הקשורים ל-GDM, ובכך שילש את הלוקוסים הידועים.
המחקר כלל מחקרי שכפול עם דגימות חדשות מ-FinnGen וה-Biobank האסטוני. מיפוי עדין של לוקוסים אלה חשף 14 אותות בלתי תלויים, כולל תשעה אסוציאציות חדשות של GDM, ונתונים משולבים מיותר מ-3,800 GWAS ומשאבים גנומיים אחרים.
המחקר כלל גם ניתוח מפורט של האטיולוגיה הגנטית המשותפת עם T2D. באמצעות שימוש ב- Significant Cross-trait Outliers ומגמות באלגוריתם הרגרסיה של Joint York, המחקר מצא שהלוקוסים הקשורים ל-GDM הפגינו הטרוגניות משמעותית ביחס שלהם ל-T2D. יש לציין כי חמישה מהלוקוסים הללו לא היו קשורים באופן משמעותי ל-T2D, מה שמדגיש גורמים גנטיים מובהקים ב-GDM. המחקר חשף גם מתאמים גנטיים משמעותיים בין GDM ל-12 מחלות או תכונות, וכן שמונה ערכי מעבדת דם הקשורים להפרעה.
יתרה מכך, אלגוריתם סיווג בייסיאני הוחל כדי להשוות את ההשפעות של GDM ו-T2D. ניתוח זה חשף שני סוגים ברורים של וריאנטים משמעותיים: האחד משפיע בעיקר על GDM והשני T2D. זה הצביע על כך שהסיכון הגנטי של GDM מתחלק לשתי קטגוריות: אחת משותפת לסיכון T2D ואחרת המשפיעה בעיקר על מנגנוני הריון.
בנוסף, המחקר חקר דפוסי ביטוי ספציפיים לסוג תא, והדגיש קשרים משמעותיים עם אוכלוסיות תאים מסוימות בתוך רקמות אימהיות, כמו תאי β בלבלב ונוירונים היפותלמוס. ניתוח זה היה קריטי בהתחשב בשינויים האדפטיבים הגדולים שנגרמו כתוצאה מהריון.
ממצאי המחקר מדגישים את ההבחנה החלקית של האטיולוגיה הגנטית של GDM מ-T2D. למרות ש-GDM חולקת נטייה פוליגנית עם T2D, קיימת קטגוריה נפרדת של גורמי סיכון גנטיים שעיקרם הריון. זה ניכר בהשפעה המהותית של לוקוס קולטן מלטונין 1B (MTNR1B), אשר, יחד עם לוקוסים אחרים, מצביע על השפעה גדולה יותר על GDM מאשר על T2D.
לבסוף, המחקר הכיר בצורך במחקרים נוספים כדי להבין את הבסיס המולקולרי של GDM במלואו. זה כולל אפיון ההשפעות המולקולריות המדויקות השולטות ב-GDM, בחינת תפקידי הורמוני ההריון והשפעתם על מסלולים גליקמיים, והתחשבות בהשפעות גנטיות ברקמות ספציפיות במהלך ההריון.
הממצאים ממחקר זה, שנערך באוכלוסייה פינית, מדגישים את הצורך במחקרים נוספים באוכלוסיות מגוונות כדי לקבל הבנה מקיפה של הבסיס הגנטי של GDM. עבודה זו מדגישה את החשיבות של התמקדות בהפרעות הריון כדי לגלות מנגנונים פיזיולוגיים חדשים של בקרה גליקמית או הומאוסטטית.
