רקע ומטרות
פרופטוזיס ממלא תפקיד חיוני במחלות כבד כרוניות, ו- Cyclooxygenase-2 (COX-2) משפיע על פיברוזיס בכבד באמצעות מנגנונים מרובים. עם זאת, המחקר בנושא ויסות COX-2 של פרופטוזיס בפגיעה בכבד כרוני נותר מוגבל. מחקר זה נועד לחקור האם וכיצד COX-2 מווסת את פרופטוזיס בפגיעה בכבד כרוני.
שיטות
In vivoנעשה שימוש במודל פגיעה כרונית של Thioacetamide (TAA) הנגרם על ידי TAA), המאופיין בפרוקסידציה משמעותית של שומני הכבד ובלחץ חמצוני. COX-2+/+ וכן COX-2-/ – עכברים טופלו ב- TAA או מלח רגיל. בַּמַבחֵנָההפטוציטים הראשוניים של העכבר בודדו וטופלו בדימתיל סולפוקסיד (DMSO), ארסטין+DMSO, etoricoxib+erastin+dmso ו- tbhq+erastin+dmso. הוערכו מורפולוגיה מיטוכונדרית, מטבוליזם בברזל, פרוקסידציה של שומנים ולחץ חמצוני כדי לאמת פרופטוזיס. מסלול האיתות של הגורם הגרעיני Erythroid 2 Factor 2 (NRF2) נמדד כדי לחקור את הקשר בין COX-2 לפרופטוזיס.
תוצאות
מטופל טאא COX-2-/ – עכברים הציגו פיברוזיס כבד מתון, ואילו טופלו ב- TAA COX-2-/ – כבדי עכברים ו- etoricoxib+erastin+הפטוציטים ראשוניים שטופלו ב- DMSO הראו נזק מיטוכונדריאלי שהקלה בהשוואה ל- TAA COX-2+/+ חברי המלטה וארסטין+הפטוציטים ראשוניים שטופלו ב- DMSO, בהתאמה. הנוק-אאוט של COX-2 הפחית את ריכוז היון הברזל (עמ ' <0.01) והפחתת חמצן בשומנים בשומנים בכבדים שטופלו ב- TAA (עמ ' <0.05). יתר על כן, גם Cox-2 Knockout וגם Etoricoxib החזירו את הגלוטתיון המופחת (עמ ' <0.05) וגלוטתיון פרוקסידאז 4 (עמ ' <0.05), תוך ירידה ברמות המלונדיאלדהיד (עמ ' <0.05). בנוסף, עיכוב COX-2 מווסת את NRF2, שעזר להקל על ארסטין+DMSO הנגרם על ידי פרופטוזיס (עמ ' <0.01).
מסקנות
COX-2 ממלא תפקיד מרכזי בפרופטוזיס במהלך התקדמות מחלת כבד כרונית, שכן הוא מווסת את מסלול האיתות NRF2, ומחמיר את פרופטוזיס, המאופיין על ידי עומס יתר של יונים, פרוקסידציה בשומנים ומתח חמצוני מוגזם. לעיכוב COX-2 יש השפעות אמינות בהקלת פרופטוזיס בכבד ופיברוזיס. בפרקטיקה קלינית עתידית, מעכבי COX-2 סלקטיביים עשויים לשמש כצורה טיפולית פוטנציאלית למאבק בפיברוזיס הכבד באמצעות עיכוב פרופטוזיס.
