האם תבלין מטבח יכול לעזור להפסיק את סרטן המעי הגס לפני שהוא מתחיל? מחקרים חדשים מראים כורכומין תוקף באופן סלקטיבי את התאים דמויי הגזע שמדלקים גידולים מוקדמים, ומצביעים על תוספת מבטיחה, בסיכון נמוך לאסטרטגיות מניעה נוכחיות.
מחקר: תבלין ישן עם טריקים חדשים: כורכומין מכוון לאדנומה ותאים דמויי גזע של סרטן המעי הגס הקשורים לתוצאות הישרדות לקויות. קרדיט תמונה: Tatiana.Sidorova / Shutterstock
במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת מכתבי סרטןקבוצה של חוקרים בדקה האם כורכומין בר השגה פיזיולוגית יכול לעכב את התחלת הגידול המעי הגס על ידי גרימת תאים דמויי גזע סרטניים באדנומות וסרטן מוקדם כדי לצאת מחידוש עצמי ולהבדיל.
רֶקַע
כל ארבע דקות, מישהו בארצות הברית (ארה"ב) לומד שיש להם סרטן המעי הגס, הממאירות השנייה ביותר של המדינה. משמרות אורח חיים ממוצע שכיחות מטפסת במהירות בקרב מבוגרים מתחת לגיל 50, מה שמגביר את הצורך במניעה. מרבית הגידולים נובעים מאדנומות שפירות שמתפתחות במשך עשרות שנים, ומציעים חלון יירוט ארוך. עדויות מקשרים בין אספירין יומי להפחתת סיכונים, ובכל זאת סיכונים מדממים והגנה לא שלמה משאירים אנשים רבים ללא השמרה. תרכובות הנגזרות מהצומח עם בטיחות מוכחת, כמו כורכומין של תבלין המטבח, חוקרי תככים אך לרוב נכשלים מכיוון שמנגנונים שלהם נשארים מעורפלים. ביטול נעילה כיצד עבודות כורכומין עלולות להפוך תיבול בעלות נמוכה לכלי למניעת דיוק. עם זאת, יש צורך במחקר נוסף כדי לאשר את היעילות באוכלוסיות בסיכון, במיוחד עבור CRC ספורדי (נבדל מצורות משפחתיות, כמו FAP, בהן מעורבבים תוצאות הניסוי).
על המחקר
החוקרים אספו אדנומה טריים של המעי הגס, קרצינומה ותואמים רקמות תקינות מ -66 חולים הסכימו לתאי גזע סרטניים ראשוניים (CSC) (עם דגימות נוספות המשמשות במבחנים הבאים). הם ניתקו דגימות לתאים בודדים, ואז כמתו את פעילות Aldehyde dehydrogenase (ALDH) וביטוי אנטיגן משטח האפיתל על ידי מיון תאים המופעלים בפלואורסצנציה (FACS) כדי לבודד תאים דמויי גזע סרטניים. התאים גדלו כספירואידים תלת מימדיים בתקשורת נטולת סרום המכילה כורכומין או רכב של 0.01–10 מיקרומטר במשך ארבעה שבועות, תוך שיקוף צריכת דרך הפה כרונית. מטפלים מקבילים שמקורם בחולה (PDE), מיקרו-רזות שלמות, המודגרות במשך 24 שעות, העריכו תגובות לטווח הקצר. לאמוד in vivo הרלוונטיות, החוקרים השתילו 2,000 תאים גבוהים של ALDH באופן תת עורי לעכברים שאינם סוכרתיים/חמורים לחיסון חיסוני (NOD/SCID) שהוזנו מראש PHYTOSOMAL (MERIVA®) 0.2% תזונה של כורכומין.
הופעת הגידול, גודל ההישרדות וההישרדות עוקבו במשך 20 שבועות. ציטומטריה של זרימה כימותה תאים חיוביים לננווגים על ידי כתם משותף של Ki67. כתמים מערביים, נפתחים זיקה עם חרוזי כורכומין מצומדים קישור, ומבחני החלפת ניידות אלקטרופורטיים הבחינו בכריכה ישירה של כורכומין לננו-גורם התמלול. לבסוף, רצף RNA של Spheroids HCT116 המבטאים יתר על המידה לאחר חשיפות של 24 שעות ו -72 שעות ואחריו ניתוח העשרה מוגדר גנים (GSEA) חשף שינויי מסלול לכיוון הבידול. כל הנהלים עמדו בתקנים אתיים מוסדיים ולאומיים.
תוצאות המחקר
כורכומין דיכא התנהגות דמוית גזע בין מודלים שונים של מעבדה, אם כי יעילותה השתנתה לפי מדגם ומינון של המטופל. בספירואידים אנושיים, ריכוז כורכומין של 0.1-5 מיקרומטר הפחיתו את מספר הכדור בכ- 95% בחולים מגיבים וחצצו את שבר ה- ALDH-High, כאשר הפעילות משתרעת על תת-סוגים מולקולריים מרובים, כולל אלה עם מוטציות KRA או BRAF. אדנומות אכלו את העומס הגדול ביותר בתחילת הבסיס של תאים שליליים של ALDH/CD133 (11.8% לעומת 4.8% ברירית רגילה), אוכלוסייה מועשרת באופן ספציפי ברקמה מוקדמת והדגשת יעד למניעה ראשונית שדופק ביעילות.
בעכברי NOD/SCID, כורכומין פיטוזומלי עיכב את מראה הגידול המוחשי בין 80 ל 105 יום והרחיב את ההישרדות החציונית בין 117 ל 160 יום. גידולים מטופלים הציגו 50-83% פחות אוכלוסיות חיוביות ל- ALDH ו- CD133, מה שמעיד על דיכוי גזע עמיד in vivoו חשוב לציין, כורכומין גזוז קינאז 1 דמוי כפולות (DCLK1) תאי גזע TUFT ב- APCדקות/+ עכברים מוטנטים ועם זאת חסכו מעיים רגילים, והדגימו את הסלקטיביות.
מבחינה מכנית, כורכומין קשר את הום-הומודומיין וקצה ה- C של ננו, ווסת אמן של תאים דמויי גזע סרטניים המעי הגס, ושיבש את אינטראקציה של ה- DNA שלו. חשיפה במינון נמוך חצתה את פעילות הלוציפראז מונעת ננוג והעמידה את מסלולי ההדבקה המוקדית ואת מסלולי הפרוטו-אונקוגן BMI1, מבלי לשנות את זרחן ננו-ננו הכללי, מה שמרמז על חסימת תעתיק ישירה ולא על יציבות חלבון.
מטפלים שמקורם בחולה שיקפו את ההשפעות הללו לאחר 24 שעות בלבד: כורכומין מחק את התא החיובי הננו-חיובי/KI67 המתפשט ב -5 מתוך 20 מקרים והפחיתו אותו ביותר מ- 35% ב 8 מקרים נוספים; עם זאת, ארבע דגימות לא הראו תגובה או עלייה בתאי Nanog⁺. ראוי לציין כי ההשפעות לא היו ליניאריות, עם תגובות חזקות יותר במינונים נמוכים יותר (0.1–1 מיקרומטר) ברקמות מסוימות. יתר על כן, תרבות ספירואידית לטווח הארוך הדגימה שום התנגדות נרכשת לכורכומין, עם רגישות מתמשכת על פני חשיפות חוזרות ונשנות שנמשכות 142 יום. הפעולה השוטפת גזע הוכחה משמעותית קלינית-טומנים מקבוצה עצמאית, ששבריר הגזע המתפשט שלה ישבו ברבעון הנמוך ביותר נהנו מהישרדות חציונית ללא התקדמות (PFS) של 1,111 יום, לעומת 379 יום לרבעון הגבוה ביותר.
פרופיל טרנסקריפטומי אישר שינוי פנוטיפ. תוך 72 שעות, עם השפעות מתעצמות ב 72 שעות בהשוואה לחשיפות 24 שעות ביממה, חתימות גן עוברי מווסתות על ידי כורכומין והבחנה במעיים המווסתת ומסלולי בלם מעבר אפיתל-מזנכימלי. שינויים אלה התואמים עם אוכלוסייה מתפתחת של תאים מתפשטים שאינם גזעיים, התומכים ברעיון כי כורכומין דוחף את המבשרים האגרסיביים להתבגר לשושלות פחות מסוכנות ולא רק להרוג אותם.
מסקנות
לסיכום, תאים דמויי גזע של סרטן המעי הגס, מתכנת מחדש את הכורכומין הקלינית, במיוחד בתוך אדנומות מוקדמות, ומרחיק אותם מתחדשות עצמית אינסופית ולקראת בידול. על ידי השבתה ישירה של NANOG, התבלין מתרוקן את מאגר הגזע המתפשט הקשור להישרדות לקויה, מאריך את החיים בעכברים קסנוגרטניים ומשאיר תאי גזע מעיים בריאים שלמים. השפעות המינון היו מורכבות, עם תגובות בצורת U במערכות מסוימות.
ממצאים אלה מחברים מרכיב קולינרי מוכר לרפואה מדויקת מתקדמת ומציעים כי כורכומין רגיל במינון נמוך יכול להשלים אמצעים קיימים, כמו קולונוסקופיה ואספירין, כאשר סיכון דימום או רקע גנטי מגביל את השימוש בהם. ניסויים שוטפים חייבים לאמת תועלת לטווח הארוך ולייעל את המינון לקבוצות סיכון מגוונות.
