מחלת אלצהיימר (AD), הפרעה עצבית -ניוונית המסומנת על ידי הצטברות פלאק עמילואיד וירידה קוגניטיבית, נותרה מצב מאתגר להבין ברמה המולקולרית. בעוד שמחקר משמעותי התמקד בפתולוגיה של המחלה, נותר הרבה לא ידוע כיצד אינטראקציות גנים תורמות להתקדמות המחלה. למודלים המסורתיים יש מגבלות, במיוחד מבחינת הרזולוציה המרחבית ולכידת הדינמיקה של הגנים באזורים שונים במוח. בהתחשב באתגרים אלה, יש צורך דחוף לחקור כיצד גנים מתקשרים באזורי מוח שונים ובשלבים שונים של אלצהיימר כדי להבין טוב יותר את מנגנוניו.
פורסם (doi: 10.1016/j.gendis.2024.101337) ב גנים ומחלות ב- 22 במאי 2024, צוות חוקרים מאוניברסיטת סאן ית-סן, אוניברסיטת מרכז דרום, אוניברסיטת טוליין ואוניברסיטת קנזס מעסיקים טרנסקריפטומיקה מרחבית מתקדמת (ST) כדי לחקור את אינטראקציות הגנים המורכבות ב- AD. על ידי ניתוח נתונים הן ממודלים של עכברים והן מדגימות אנושיות, המחקר מזהה כיצד אסוציאציות גנים באזורי מוח מרכזיים, כמו ההיפוקמפוס (HP) וקליפת המוח האנטורינית (ENTI), משתנים עם הגיל והתקדמות המחלה. המחקר מדגיש גנים מרכזיים, כולל TTR וכן Trem2המתנהגים באופן שונה על פני פנוטיפים שונים, ומציעים תובנות חדשות על תפקידיהם במודעה ופתיחת הדלת ליעדים טיפוליים פוטנציאליים.
המחקר צולל עמוק בספירה על ידי בחינת האופן בו אינטראקציות גנים משתנות בין קבוצות גיל ואזורי מוח. באמצעות ST משני מודלים של עכברים דופקים ומדגמים אנושיים, החוקרים מיפו את פעילות הגנים באזורי מוח קריטיים כמו HP ו- ENTI. הם גילו שגנים כמו TTRמעורב בפינוי עמילואיד-בטא, ו Trem2גורם סיכון לספירה, הציג התנהגויות שונות בהתאם לשלב המחלה ובגיל האדם. לדוגמה, בזמן TTR הציג תואר ברשת גבוה יותר במוח צעיר ובריא יותר, הוא הראה אינטראקציות משתנות במוח ישן ונפגע על ידי AD. באופן דומה, Trem2 הראה ביטוי דיפרנציאלי בשני אזורי המוח, מה שמצביע על תפקיד מורכב במטבוליזם של השומנים ובמחסום הדם-מוח. המחקר הדגיש גם כיצד אינטראקציות לקולטן ליגנד (LR) משתנות לאורך זמן, כאשר משמרות משמעותיות בין הקבוצות של 3 חודשים ל -18 חודשים, מה שעלול להשפיע על התגובה החיסונית ופינוי רובד. יתרה מזאת, רשתות התמלול (TF) של המחקר מיפו, שהראו כיצד אזורים שונים ב- HP ו- ENTI מווסתים את הפונקציות הסינפטיות והקוגניטיביות, ומספקות תובנות מכריעות על הבסיס המולקולרי של AD.
ד"ר הונגוון דנג, מומחה מוביל במחקר של אלצהיימר, העיר על ממצאי המחקר: "מחקר זה הוא התקדמות עיקרית בהבנת הדינמיקה המולקולרית של AD. על ידי לכידת אינטראקציות גנים הן ברזות מרחביות גבוהות והן זמניות, המחקר מספק תובנות חדשות לאופן שבו התבוננות של הגנטיים של הגנטיים יכולים להתפתח ברמה הגנטית. פיתוח טיפולים יעילים ומותאמים אישית יותר למחלה, ומציע תקווה להאטה או אפילו למנוע את השפעותיה ההרסניות על תפקוד המוח. "
הממצאים ממחקר זה מציעים גישה חדשה ללימוד AD על ידי התמקדות ברשתות גנים המשתנות לאורך זמן ובאזורי המוח. זיהוי גנים כמו TTR וכן Trem2 מספק סמנים ביולוגיים פוטנציאליים לגילוי מוקדם ויעדים טיפוליים. הבנת הדינמיקה המרחבית-זמנית של אינטראקציות בין גנים עשויה להוביל לאסטרטגיות טיפול מדויקות ומותאמות אישית יותר לחולי אלצהיימר. מחקר עתידי עם מערכי נתונים ברזולוציה גבוהה יותר ישכלס תובנות אלה ויכול להוביל לטיפולים חדשניים שמכוונים למחלה בשלבים שונים, ובסופו של דבר יעזרו להאט את התקדמותה ולשפר את תוצאות המטופלים.
