מולקולה המתרחשת באופן טבעי שזוהתה על ידי חוקרי הרפואה של סטנפורד נראית דומה לסמגלוטיד – הידועה גם בשם Ozempic – בדיכוי התיאבון והפחתת משקל הגוף. ראוי לציין כי בדיקות בבעלי חיים הראו גם כי זה עבד ללא חלק מתופעות הלוואי של התרופה כמו בחילה, עצירות ואובדן משמעותי של מסת שריר.
המולקולה החדשה שהתגלתה, BRP, פועלת במסלול מטבולי נפרד אך דומה ומפעילה נוירונים שונים במוח – לכאורה מציעה גישה ממוקדת יותר להפחתת משקל הגוף.
הקולטנים הממוקדים על ידי סמגלוטיד נמצאים במוח אך גם במעיים, בלבלב ורקמות אחרות. לכן Ozempic יש השפעות נרחבות כולל האטת תנועת המזון דרך דרכי העיכול והורדת רמות הסוכר בדם. לעומת זאת, נראה כי BRP פועל באופן ספציפי בהיפותלמוס, השולט בתיאבון ובמטבוליזם. "
קתרין סונסון, דוקטורט, עוזר פרופסור לפתולוגיה
סוונססון הקימה חברה שתפתח ניסויים קליניים של המולקולה בבני אדם בעתיד הקרוב.
Svensson הוא המחבר הבכיר של המחקר, שפורסם ב -5 במרץ טֶבַעו מדען המחקר הבכיר לטיטיה קואסולו, דוקטורט, הוא המחבר הראשי של המחקר.
המחקר לא היה אפשרי ללא שימוש בבינה מלאכותית כדי לעשיר עשרות חלבונים בשיעור שנקרא Prohormones. Prohormones הם מולקולות אינרטיות ביולוגית שהופכות לפעילות כאשר הם נסתרים על ידי חלבונים אחרים לחלקים קטנים יותר הנקראים פפטידים; חלק מהפפטידים הללו מתפקדים אז כהורמונים לוויסות התוצאות הביולוגיות המורכבות, כולל חילוף חומרים אנרגטי, במוח ובאיברים אחרים.
ניתן לחלק כל פרוהורמון במגוון דרכים ליצור שפע של צאצאי פפטיד פונקציונלי. אך בשיטות מסורתיות לבידוד חלבון, קשה לבחור הורמוני פפטיד (שהם נדירים יחסית) מהמרק הביולוגי של תוצרי לוואי טבעיים בהרבה של השפלה ועיבוד חלבון.
החוקרים התמקדו ב- Prohormone Convertase 1/3, המפריד בין פרוהורמונים ברצפי חומצות אמינו ספציפיות וידוע שהוא מעורב בהשמנה אנושית. אחד ממוצרי הפפטיד הוא פפטיד 1 דמוי גלוקגון, או GLP-1, המסדיר את רמות התיאבון והסוכר בדם; Semaglutide עובד על ידי חיקוי ההשפעה של GLP-1 בגוף. הצוות פנה לאינטליגנציה מלאכותית כדי לעזור להם לזהות פפטידים אחרים המעורבים במטבוליזם אנרגטי.
מנבא פפטיד
במקום לבודד ידנית חלבונים ופפטידים מרקמות ולהשתמש בטכניקות כמו ספקטרומטריה המונית כדי לזהות מאות אלפי פפטידים, החוקרים עיצבו אלגוריתם מחשב שקראו להם חיזוי פפטיד כדי לזהות את אתרי המחשוף של פרוז'ורון טיפוסי בכל 20,000 הגנים של קידוד אנוש. לאחר מכן הם התמקדו בגנים המקודדים חלבונים המופרשים מחוץ לתא – מאפיין מפתח של הורמונים – ויש להם ארבעה אתרי מחשוף אפשריים או יותר. פעולה זו צמצמה את החיפוש ל 373 פרוהורמונים, מספר הניתן לניהול למסך להשפעותיהם הביולוגיות.
"האלגוריתם היה המפתח לחלוטין לממצאים שלנו," אמר סוונססון.
מנבא פפטיד ניבא כי פרורורמון מירו 1/3 יפיק 2,683 פפטידים ייחודיים מ- 373 חלבונים. Coassolo ו- Svensson התמקדו ברצפים שעשויים להיות פעילים ביולוגית במוח. הם סקרו 100 פפטידים, כולל GLP-1, ביכולתם להפעיל תאים עצביים שגדלו במעבדה.
כצפוי, לפפטיד ה- GLP-1 השפיע חזק על התאים העצביים, מה שהגדיל את פעילותם פי שלושה על תאי בקרה. אולם פפטיד קטן המורכב מ 12 חומצות אמינו בלבד פגע בפעילות התאים פי עשרה על בקרות. החוקרים קראו לפפטיד BRP זה המבוסס על Prohormone ההורה שלה, BPM/חומצה רטינואית המעוררת עצבית ספציפית 2, או BrinP2 (Peptide הקשורה ל- BrinP2).
כאשר החוקרים בדקו את ההשפעה של BRP על עכברים רזים ומיניפיגים (המשקפים מקרוב את חילוף החומרים האנושי ודפוסי האכילה מאשר עכברים) הם מצאו כי הזרקה תוך שרירית של BRP לפני האכלה הפחיתה את צריכת המזון במהלך השעה הבאה עד 50% בשני הדגמים של בעלי החיים. עכברים שמנים שטופלו בזריקות יומיות של BRP במשך 14 יום איבדו בממוצע 3 גרם – בגלל אובדן שומן כמעט כולו – ואילו חיות הביקורת צברו כ -3 גרם באותה תקופה. העכברים הדגימו גם שיפור הגלוקוז ואינסולין סובלנות.
מחקרים התנהגותיים של העכברים והחזירים לא מצאו הבדלים בתנועות בעלי החיים המטופלים, צריכת מים, התנהגות דמויי חרדה או ייצור צואה. ומחקרים נוספים על פעילות פיזיולוגית ומוחית הראו כי BRP מפעיל מסלולים מטבוליים ונוירוניים נפרדים מאלו המופעלים על ידי GLP-1 או Semaglutide.
החוקרים מקווים לזהות את קולטני פני התא המחייבים את BRP ולנתח עוד יותר את מסלולי פעולתו. הם גם חוקרים כיצד לעזור להשפעות הפפטיד להימשך זמן רב יותר בגוף כדי לאפשר לוח זמנים מינון נוח יותר אם הפפטיד מוכיח כיעיל בוויסות משקל גוף האדם.
"היעדר תרופות יעילות לטיפול בהשמנת יתר אצל בני אדם היה בעיה במשך עשרות שנים", אמר סוונסון. "שום דבר שבדקנו בעבר לא היה בהשוואה ליכולתו של סמגלוטיד להפחית את התיאבון ומשקל הגוף. אנו להוטים מאוד ללמוד אם זה בטוח ויעיל בבני אדם."
חוקרים מאוניברסיטת קליפורניה, ברקלי; אוניברסיטת מינסוטה; ואוניברסיטת קולומביה הבריטית תרמה לעבודה.
המחקר מומן על ידי המוסדות הלאומיים לבריאות (מענקים R01DK125260, P30DK116074, K99AR081618 ו- GM113854), תוכנית המחקר התרגום של Spark באגודה לסטנפורד, קרן סטנפורד, דיג ', סטנפורד, פסקת סטנפורד, דיג' סטאנפורד, דיג '. ברית הביצועים האנושיים של Wu Tsai.
Svensson ו- Coassolo הם ממציאים בפטנטים הנוגעים לפפטידים BRP להפרעות מטבוליות. Svensson הוא מייסד משותף של Merrifield Therapeutics.
