Austocystin D, תרכובת טבעית המיוצרת על ידי פטריות, הוכרה בהשפעות הציטוטוקסיות שלה ופעילות אנטי-סרטנית בסוגי תאים שונים. הוא מפגין פעילות חזקה אפילו בתאים המבטאים חלבונים הקשורים לעמידות לריבוי תרופות, ומושך עניין מחקר עולמי משמעותי. Austocystin D מעודד מוות של תאים על ידי פגיעה ב-DNA שלהם, תהליך שעשוי להיות תלוי באנזימי חמצן ציטוכרום P450 (CYP). יש לציין כי אוסטוציסטין D הראה פעילות משמעותית נגד תאים סרטניים עם ביטוי מוגבר של CYP. עם זאת, תפקידו ותפקודו הספציפיים של האנזים CYP2J2 בציטוטוקסיות של אוסטוציסטין D נותרו לקבוע.
על רקע זה, צוות חוקרים מאוניברסיטת טוקיו למדע ביפן חשף בהצלחה את מנגנון הפעולה של אוסטוציסטין D הכולל CYP2J2. צוות המחקר כלל את גב' יוקיקו קוג'ימה ופרופסור Mahito Sadaie, שניהם מהמחלקה לביולוגיה שימושית, הפקולטה למדע וטכנולוגיה, אוניברסיטת טוקיו למדע, יפן, בין היתר. הם השתמשו בגישת מחקר חדשנית ששילבה טכניקות השתקה גנטית עם מבחני עיכוב גדילה במודלים של קו תאים. הממצאים החלוציים שלהם פורסמו באינטרנט בכתב העת מדע הסרטן ב-15 ביולי 2024.
בתחילה, החוקרים השתמשו בנתונים מהקרן היפנית לחקר הסרטן 39 כדי לנתח את המתאם בין רגישות לאוסטוציסטין D וביטוי CYP בתאים סרטניים. על ידי ניתוח סמני גנים בתאים אלה, הם מצאו כי הביטוי של גן CYP אחד מסוים, כלומר CYP2J2, נמצא בקורלציה חיובית עם רגישות לאוסטוציסטין D. יתר על כן, Sadaie וצוותו אימתו את הממצאים שלהם באמצעות מחקרי מתאם, תוך שימוש ב-11 אוסטאוסרקומה אנושית (OS) קווי תאים סרטניים בעצמות, אשר אישרו את הקשר בין רמות ביטוי CYP2J2 ורגישות לאוסטוציסטין D.
כדי לפענח את מנגנון הפעולה הבסיסי של אוסטוציסטין D, החוקרים השתמשו בתאי U-2 OS, המבטאים רמות גבוהות של CYP2J2. הם הבחינו שתאי U-2 OS שטופלו באוסטוציסטין D הראו נזק משמעותי ל-DNA, בעוד שתאי HOS (סרטן עצם) עם ביטוי נמוך יותר של CYP2J2 היו פחות רגישים לתרכובת. פרופ' סדאי מזכה את המאמצים המאוחדים של החוקרים לגילוי מנגנון CYP2J2 ומשתף, "עבודת המחקר הזו הייתה פרויקט שיתופי בהשתתפות המחלקה למדע ביולוגי יישומי, אוניברסיטת טוקיו למדע, והצוות של ד"ר אישיקאווה מאוניברסיטת קיוטו, הצוות של ד"ר שין-יה מהמכון הלאומי למדע וטכנולוגיה תעשייתית מתקדמת, והצוותים של ד"ר דן וד"ר טומידה מהקרן היפנית לחקר הסרטן, יפן".
יתר על כן, החוקרים ערכו סדרה של ניסויים כדי לנתח את ההשפעות של ביטוי יתר ודלדול של CYP2J2 על ציטוטוקסיות בתיווך אוסטוציסטין D. התוצאות שלהם אישרו שביטוי יתר של CYP2J2 הגביר את ההשפעות הציטוטוקסיות של אוסטוציסטין D, בעוד שדלדול שלו הביא להפחתת הרגישות לאוסטוציסטין D ולפחות ציטוטוקסיות בתאים סרטניים.
כדי להבין יותר את מערכי הגנים המעורבים בתיווך הפונקציות של CYP2J2, הצוות השתמש בטכנולוגיית CRISPR-Cas9. הם זיהו את POR ו-PGRMC1 כשני גנים בולטים המווסתים את CYP2J2 וגורמים לציטוטוקסיות של אוסטוציסטין D. בנוסף, נתוני רצף גנומי חשפו כי ליזין אצטילטרנספראז 7 (KAT7) העלה ויסות וקידם את השעתוק של CYP2J2. ממצאים אלו מספקים ראיות מכריעות התומכות בפעילות הציטוטוקסית התלויה ב-CYP2J2 של אוסטוציסטין D.
אנו מקווים שהממצאים החדשים שלנו על אוסטוציסטין D והקשר שלו עם CYP2J2 יכולים להוביל לפיתוח של חומרים טיפוליים בטוחים ויעילים לחולים עם סרטן, במיוחד אלה עם רמות ביטוי גבוהות של CYP2J2."
Mahito Sadaie, פרופסור, המחלקה למדע ביולוגיה יישומי, הפקולטה למדע וטכנולוגיה, אוניברסיטת טוקיו למדע
לסיכום, התרכובת הפטרייתית הטבעית אוסטוציסטין D טומנת בחובה פוטנציאל להפוך לתרופה משנה משחק במאבק בסרטן.
