בביולוגיה סינתטית ומבנית, ההתקדמות בבינה מלאכותית הובילה לפיצוץ של תכנון חלבונים חדשים עם פונקציות ספציפיות, החל מנוגדנים ועד חומרי קרישת דם, על ידי שימוש במחשבים כדי לחזות במדויק את מבנה התלת מימד של כל רצף חומצות אמינו נתון.
אולם המבנה של קרוב ל -30% מכלל החלבונים שבאו לידי ביטוי הגנום האנושי מאתגר לחזות אפילו את כלי ה- AI החזקים ביותר, כולל אלפפולד זוכה נובל. מעולם לא מתמקמים בצורה קבועה אך מתהפכת כל הזמן, מה שנקרא חלבונים מהותיים מהותיים הם המפתח לאינספור פונקציות ביולוגיות כמו מולקולות קישור צולבות, חישה או איתות, אך חוסר היציבות המובנה שלהם מקשה עליהם לתכנן מאפס.
צוות בבית הספר להנדסה ומדעים יישומיים של הרווארד ג'ון א. פולסון (SEA) ואוניברסיטת נורת'ווסטרן הוכיח שיטת למידת מכונה חדשה שיכולה לתכנן חלבונים הפרתיים מהותיים עם תכונות מותאמות. העבודה פותחת דלתות להבנה חדשה של ביו -מולקולות מסתוריות אלה ותובנות חדשות אפשריות לגבי מקורותיהם וטיפולים למחלות.
היצירה מתפרסמת במדעי החישוב של Nature והובילה יחד על ידי הסטודנט לתארים מתקדמים בים, ראיין קרוגר, ועמיתו לשעבר של NSF-Simons, Quantbio, קרישנה שריניבס, כיום פרופסור עוזר בצפון-מערב, בשיתוף עם מייקל ברנר, פרופסור הזרז למתמטיקה יישומית ופיזיקה מיושמת בים.
שריניבס אמר שהוא התעניין ללמוד חלבונים המופרעים באופן מהותי מכיוון שהם מחוץ להישג ידם של שיטות מבוססות AI, כמו אלפפולד של גוגל דיפמינד, לחיזוי ועיצוב חלבונים עם התאמות מובחנות. עם זאת, חלבונים מופרעים כאלה חשובים להיבטים בסיסיים רבים של הביולוגיה, וידוע כי מוטציות לחלבונים אלה קשורות למחלות כמו סרטן והתנוונות עצבית. דוגמה אחת לחלבון מופרע היא אלפא-סינוקליין, המעורבת זמן רב בפרקינסון ובמחלות אחרות. כדי לתכנן IDPs לשימושים סינתטיים או טיפוליים, אמר שריניבס, "היינו צריכים לבוא עם דגמי AI טובים יותר, או היינו צריכים להגיע עם דרך לקחת בפועל את הדגמים של הפיזיקה שבהם אתה לא רק מקבל תחזיות טובות, אלא גם אתה מקבל את הפיזיקה בחינם."
אלגוריתמי בידול אוטומטיים
העיתון מתאר שיטה חישובית המופעלת על ידי אלגוריתמים שיכולים לבצע "בידול אוטומטי", או חישוב אוטומטי של נגזרים – שיעורי שינוי מיידיים – על מנת לבחור באופן רציונלי עבור רצפי חלבון עם התנהגויות או תכונות רצויות. הטכניקה היא כלי בשימוש נרחב ללמידה עמוקה והדרכת רשתות עצביות, אך ברנר והמעבדה שלו היו מהראשונים שהכירו במקרי שימוש פוטנציאליים אחרים, כמו אופטימיזציה של הדמיות דינמיקה מולקולרית מבוססת פיזיקה.
עם בידול אוטומטי, החוקרים הצליחו להכשיר מחשב כדי לזהות כיצד שינויים קטנים ברצפי חלבון – אפילו שינויים בחומצות אמינו יחידות – משפיעים על התכונות הסופיות הרצויות של חלבונים. הם דמו את השיטה שלהם למנוע חיפוש חזק מאוד עבור רצפי חומצות אמינו שמתאימים לקריטריונים הדרושים לביצוע פונקציה – נניח, כזה שיוצר לולאות או מחברים, או יכולים לחוש דברים שונים בסביבה.
לא רצינו שנצטרך לקחת חבורה של נתונים ולהכשיר מודל למידת מכונה לעיצוב חלבונים. רצינו למנף הדמיות קיימות ומדויקות מספיק כדי להיות מסוגלים לתכנן חלבונים ברמה של אותן הדמיות. "
ראיין קרוגר, סטודנט לתארים מתקדמים, בית הספר להנדסה ומדעי ההנדסה של הרווארד ג'ון א. פולסון
השיטה ממנפת מסגרת מסורתית להכשרת רשתות עצביות הנקראות אופטימיזציה מבוססת שיפוע כדי לזהות רצפי חלבון חדשים עם יעילות ודיוק. התוצאה היא שהחלבונים שתוכננו הם "ניתנים להבחנה", כלומר, הם לא הניחוכים הטובים ביותר שחזו על ידי AI, אלא מבוססים בהדמיות דינמיקה מולקולרית, תוך שימוש בפיזיקה אמיתית, שלוקחים בחשבון כיצד חלבונים בפועל, מתנהגים באופן דינמי באופיו.
המחקר זכה לתמיכה פדרלית מהמכון הלאומי למדע המדע AI למערכות דינמיות, משרד המחקר הימי, המרכז למדע והנדסה לחקר חומרי הרווארד, והמרכז NSF-SIMONS לניתוח מתמטי וסטטיסטי של הביולוגיה בהרווארד.
