סרטן המעי הגס (CRC), סוג של סרטן המשפיע על המעי הגס והרקטום, הוא אחד הגורמים המובילים למקרי מוות הקשורים לסרטן ברחבי העולם. הנוף המוטציה של CRC מאופיין היטב, וחושף חריגות גנטיות פתוגניות מרכזיות המניעות סרטן (התפתחות סרטן) והתקדמות מחלות. יתרה מזאת, הוצע מודל מסרטן המעי הגס של המעי הגס, בו תאי אפיתל תקינים עוברים לאדנומה (גידול לא סרטני) ואז לקרצינומה (גידול סרטני) כאשר הם רוכשים ברצף מוטציות גנטיות.
מוטציות ב APC– TP53– קראסו PIK3CA גנים דווחו לעיתים קרובות בקרב חולי CRC והוכחו כי הם מניעים היווצרות גידולים. עם זאת, תדירות המוטציות הללו משתנה עם מיקום הגידול; APC וכן TP53 מוטציות שכיחות יותר בסרטן המעי הגס השמאלי, ואילו קראס מוטציות שכיחות יותר בסרטן המעי הגס הימני. בנוסף, מיקום הגידול משפיע גם על המורפולוגיה שלו, סינון תאי חיסון, פרוגנוזה, גרורות ותגובת הטיפול, מה שמרמז כי מנגנונים העומדים בבסיס התפתחות הגידול הם ככל הנראה ספציפיים לאתר.
לָאַחֲרוֹנָה, BRAF מוטציות הוטמעו בהתפתחות גידולים בתדירות נמוכה של APC– TP53– קראסו PIK3CA מוטציות. ידוע כי גידולים אלה מתפתחים באמצעות מנגנונים גנטיים ואפיגנטיים חלופיים, הידועים גם בשם 'המסלול המשונן'. מודל מסרטן חלופי המבוסס על BRAF הוצעו מוטציות, חוסר יציבות מיקרו -אטליט (MSI) ומצב פנוטיפ מתילטור של אי CPG, אם כי המנגנונים הבסיסיים נותרו לא ידועים.
כדי לגשר על פער זה, צוות חוקרים בהובלת ד"ר הידיוקי סאיה, מנהל מרכז החדשנות האונקולוגית, אוניברסיטת פוג'יטה, יפן, כולל פרופסור עמיתים טטסויה טקימוטו, ד"ר יוקו צ'יקאישי וד"ר הירושי מטסוקא, ניתח גידולים של CRC עם מוטציה גבוהה למוטציה (TMB) כדי לאופק את TMB (TMB) כדי לאופח TMB (TMB) לגידול CRC. BRAF-שוטציות הקשורות לפענח את תפקידם בסרטן של גידולים חסרי אונקוגנים גדולים של נהג. מתן תובנה נוספת על עבודתם, במחקר שפורסם ב מדעי סרטן ב- 16 בינואר 2025 מסביר ד"ר סאיה, "צפינו כי CRCs הנובעים במעי הגס הימני והשמאלי נבדלים זה מזה הן במנגנונים האונקוגניים שלהם והן במאפיינים הביולוגיים. כתוצאה מכך, גם גישות הטיפול צריכות להיות שונות. ניתוח הגנום עבור כל סוג סרטן יכול להנחות את בחירת הטיפול ולסייע בשיפור התוצאות של חולים עם CRC."
החוקרים ביצעו רצף אקסום ממוקד-טכניקת רצף גנים ממוקדת המשמשת לניתוח אזורי קידוד חלבון בגנום באמצעות דגימות גידול שהתקבלו מ -150 חולים עם CRC. הם השתמשו במערכת ניתוח גנום בסרטן בסרטן והעריכו את סוג ותדרים של מוטציות גנים המבוססות על TMB, MSI ואתר הגידול. 14 גידולים סווגו כ- TMB-High. ראוי לציין כי 12 מתוך 14 גידולים היו ממוקמים במעי הגס הימני והיו להם גבוה BRAF תדר מוטציה ו- MSI גבוה. יתר על כן, TMB גבוה היה קשור באופן משמעותי לגיל גבוה יותר ולמצב MSI-High.
בנוסף, מוטציות במתמרים של תגובת DNA נזק לתגובה, כגון כַּספּוֹמָט וכן מוֹט, וגנים לתיקון אי התאמה MSH2 וכן Msh6, היו תכופים וקשורים באופן משמעותי ל- TMB גבוה. ניתוח חתימות מוטציה העלה כי מוטציות אלה ככל הנראה קודמות BRAF מוטציות הקשורות להפעלת המסלול המשונן, מה שמרמז על תפקידם הפוטנציאלי בסרטן המוקדם.
בעוד גידולים גבוהים TMB לא היו בעלי APC– TP53או קראס מוטציות– הניתוח חשף מוטציות בגנים למסלולי מסלולים הקשורים לאונקוגנים מפתח אלה, כולל מוטציות בגנים מסלולי טירוזין קינאז (RTK)-RAS, BRAFפוספטידילינוזיטול 3-קינאז (PI3K) גנים מסלוליים, Pten, וגנים מסלוליים של Notch; מוטציות אלה תורמות ככל הנראה להישרדות ותחזוקה של הגידול.
בסך הכל, ממצאים אלה מראים כי גידולים CRC גבוהים TMB נובעים ככל הנראה מאוכלוסייה הטרוגנית של תאים המגיעים מספר מוטציות גנים הנבדקות מהאונקוגנים של הנהג. החוקרים משערים אפוא כי גידולים גבוהים TMB אלה מסתמכים על מוטציות גנים חלופיות שעשויות להגיב היטב לטיפולים ממוקדים ולחיסוני-אימונותרפיות. בשיתוף מחשבותיו מסכמות, אומר ד"ר סאיה, "נכון לעכשיו, ניתוח גנום סרטן מתבצע רק עבור תת קבוצה של חולי סרטן. עם זאת, בעתיד זה יכול בהחלט להפוך לבדיקה סטנדרטית עבור כל סוגי הסרטן כדי להבין טוב יותר את המאפיינים הגנומיים שלהם ולתכנן אסטרטגיות טיפול מתאימות."
נכון לעכשיו, הצוות מיטוב את מערכת ניתוח הגנום בסרטן הביתי כדי לשלב אותה באבחון של CRC והתאמת טיפולים המבוססים על מוטציות גנטיות. בטווח הארוך, מאמצים אלה יכולים לסלול את הדרך למספר התקדמות באונקולוגיה מדויקת.
