מיטוכונדריה הם תחנות הכוח של התא: הם הופכים את המזון שאנו אוכלים לאנרגיה שהתאים יכולים להשתמש בהם. אך כאשר מתח חוטף את התהליך בו הם משתמשים כדי לשמור על איכותם, הם נשלפים לשברים חסרי תועלת ונכנסים לסחרור המתפשט מתא לתא ומפעיל מגוון רחב של מחלות אנושיות. כאשר החוקרים לומדים יותר על ההשפעות הבריאותיות של מיטוכונדריה סוררת, הם חיפשו דרכים למנוע או לטפל בהן.
כעת החוקרים במעבדת המאיץ הלאומי של המחלקה לאנרגיה ואוניברסיטת סטנפורד אומרים כי הם מצאו דרך להגן על המיטוכונדריה מפני לחץ הנגרם כתוצאה מחשיפה למולקולה מגיבה מאוד הנקראת מי חמצן. סוג נזק זה של נזק קשור למחלות עצביות כמו פרקינסון וטרשת רוחבית אמיוטרופית (ALS), מחלות לב, סוכרת, מחלות מעי דלקתיות וסרטן, בין היתר.
בניסויים עם תאי כליות אנושיים, דיווח צוות המחקר, והוסיף מולקולה קטנה הנקראת SP11 למיטוכונדריה המקוטעת גרמה להם להיות שוב שלמים.
הצוות תיאר את עבודתם בדו"ח ב -6 במאי ב תקשורת טבעוסטנפורד הציג פטנט על SP11 כמועמד פוטנציאלי לפיתוח סמים.
"אם נוכל לשמור על מיטוכונדריה במצב בתולי, אנו עשויים לעזור באמת להתייחס למחלות אנושיות כרוניות רבות. זו הסיבה שיצאנו לפרויקט זה", אמרה פרופסור סטנפורד, דריה מוצ'לי-רוזן, מחברת בכירה של הדו"ח שחקרו בכימיה של חלבונים הניב תרופות פוטנציאליות ופרוסות בהצלחה.
לא רק תחנת כוח
למרות שהמיטוכונדריה ידועים בעיקר בזכות ייצור אנרגיה, זה לא תפקידם היחיד. "הם כל כך עסוקים! האורגן הזה כל כך קריטי," אמר מוצ'לי-רוזן. לדוגמה, הם אחראים לבניית חלק מאבני הבניין המולקולריות של התא ולהריגת תאים במכוון שה- DNA שלהם פגום.
במשך זמן רב, המדענים הניחו כי המיטוכונדריה היו מוגבלים לתאים המארחים שלהם, אך לאחרונה גילו שזה לא נכון.
כעת אנו יודעים שהם יכולים לצאת תא אחד ולהיכנס לתקן אחר. כאשר מיטוכונדריה רעה עושה זאת לתא בריא, הם יכולים להרוג את זה. כאשר מיטוכונדריה בריאה עושים זאת לתא חולה, הם יכולים לעזור לו להחלים. "
דריה מוצ'י-רוזן, סופר בכיר
לפני 17 שנה, מוצ'לי-רוזן ועמיתיה אימנו מיקרוסקופ על תאים מחולדה עם לחץ דם גבוה וגילו שהמיטוכונדריה היו מקוטעים לחתיכות קטנות. זה קבע מסע לברר מה קורה וכיצד למנוע או לתקן אותו.
ביקוע חטיפה
מיטוכונדריה מתוארת לרוב כג'לי קטנים שמצבם מעולם לא משתנה, אמר סומן פוקהל, שהיה סטודנט לתואר שלישי בסלאק וסטנפורד באותה עת שהוביל את המחקר. אבל בחיים האמיתיים הם יוצרים רשת משתנה ללא הרף, דמוית פיבריל. אלפים מהם מקיפים את הגרעין של כל תא, והם כל הזמן מתחלקים ומתמזגים זה עם זה. מיטוכונדריה צריכה לשמור על איזון בין חלוקה לאיחוי כדי להישאר בריאים, להגדיל את מספרם ולהפוך מספיק אנרגיה.
במיטוכונדריה בריאה, חלבון הנקרא DRP1 מתחבר לקרום המיטוכונדריאלי ויוזם חלוקה באמצעות חלבון בין Go-toween בשם MFF. אך כאשר המיטוכונדריה שולחת אותות מצוקה-למשל, אם הם הותקפו על ידי מולקולת חמצן תגובית כמו מי חמצן ואינם יכולים לתקן את הנזק מספיק מהר-DRP1 נצמד לחלבון הנקרא FIS1 ומשתמש בו כגבילס במקום זאת.
FIS1 מכוון ביקוע מיטוכונדריאלי בשמרים, אך אצל בני אדם זה רק מביא צער. זה חוטף את התהליך הרגיל שהמיטוכונדריה משתמשת בכדי להתחלק בצורה מסודרת לשניים ובמקום זאת סוחטת אותם לחתיכות לא אחידות שמתפרצות לאלה קטנות עוד יותר שאינן מייצרות מספיק אנרגיה.
פיתרון ברור אחד יהיה לחסום את DRP1 מהצימוד עם FIS1, אמר פוקהל. אולם DRP1 לא מסוגל לא היה בא בחשבון מכיוון שהתאים זקוקים לזה לדברים אחרים, כולל חלוקת תאים רגילה. ולמשטח של מולקולת FIS1 אין כיס ברור שבהם תרופה יכולה לעגון. כהגדרתו של פוקה, "שניהם למעשה בלתי ניתנים לחיוב."
אבל אולי, הוא חשב, מולקולות FIS1 שהופעלו למצב הקופץ המיטוכונדריה שלהן יהיה מקום בו מולקולת תרופות יכולה לחבר כדי למנוע או להפוך את הנזק.
עקב אכילס מוסתר היטב
מציאת נקודה חלשה זו ותרופה פוטנציאלית למיקוד, דרשה יותר משלוש שנות עבודה שפוקהל ביצע עם מוצ'לי-רוזן וסלאק/סטנפורד פרופסור סויצ'י וואקאטסוקי כיועצי הדוקטורט שלו, יחד עם הקולגות גוואנגבום היו (אריז'רוטון של סטנפורד, סינון סנונדרון, סינון סנונדרון) של Slactrotrotrotrotrotrotrotrotrotrotrotrotrotrotrotrotrotrotroi) של Slac, יוקוי ואיורי מיצוטאקה מאוניברסיטת מייג'י ביפן.
באמצעות סיבובים חוזרים ונשנים של הדמיות מחשב, ניסויים ביוכימיים, קריסטלוגרפיה של רנטגן ופיזור ב- SSRL וטכניקות אחרות, הצוות למד כיצד FIS1 משנה את צורה בתגובה ללחץ חמצוני.
"תהליך תגובת הלחץ של FIS1 התברר היה די מורכב", אמר וואקאטסוקי, "והתנתק ממנו נדרש למאמצים רב-תחומיים של סיור-דה-כוח."
ראשית, אחד מששת הרכיבים המעורערים של FIS1, או מסליקים, נרגעים ומתרחק מעט. כאשר זה קורה, אתר בודד ב- FIS1 הנקרא Cys41 נחשף. זהו סוג של חומצת אמינו, ציסטאין, שיכול לחוש נזק לתאים חמצוניים, ובכך יעד פוטנציאלי לתרופות.
אתרי Cys41 החשופים הללו קושרים אז זוגות של מולקולות FIS1 זה לזה, ותצורה מזווגת זו מאפשרת להם לתפוס את DRP1 ולהתחיל בתהליך הביקוע הלא תקין שמשאיר מיטוכונדריה בשברים.
אם ניתן היה למצוא תרופה שנצמדת ל- CYS41 ומונעת ממולקולות ה- FIS1 ליצור זוגות, היא עלולה למנוע פיצול מיטוכונדריאלי הנגרם על ידי לחץ, אמר וואקאטסוקי.
הצוות הקרין 6,000 מולקולות כדי למצוא אחת שתתאים לאתר CYS41 ומצאה התאמה: SP11. כאשר הוסיפו את SP11 לתאי כליות אנושיים מתורבתים שהמיטוכונדריה שלהם הייתה מקוטעת על ידי חשיפה למי חמצן, המיטוכונדריה חזרה לשגרה.
בדו"ח שלהם, צוות המחקר ציין כי SP11 כולל תרכובת הנקראת פנוטיאזין המחוברת ל"ראש נפץ "כימי – קצת שיכול להשתלב בכיס מולקולרי ולעסוק ב- CYS41. מספר תרופות מבוססות פנוטיאזין מאושרות על ידי מינהל המזון והתרופות כטיפולים לבחילות, הקאות, אלרגיות ומצבים נוירולוגיים, הם הוסיפו, כך שסביר להניח של- SP11 יש גם תכונות טובות כמו תרופות. כמו בכל התרופות, ייקח הרבה יותר מחקר ופיתוח להתאים את SP11 לטיפול בבטחה במצבים בריאותיים ספציפיים.
עבודה זו נתמכה בחלקה על ידי עוזר שר ההגנה לענייני בריאות שאושרו על ידי משרד ההגנה (W81XWH-22-1-0203). דעות, פרשנויות, מסקנות והמלצות אינן אושרות בהכרח על ידי עוזר שר ההגנה לענייני בריאות או משרד ההגנה. SSRL הוא משרד DOE של מתקן למשתמשים במדע, והתכנית לביולוגיה מולקולרית מבנית SSRL נתמכת על ידי משרד ה- DOE למדע, ועל ידי המוסדות הלאומיים לבריאות, המכון הלאומי למדעי הרפואה הכללית.
