החוקרים מהנדסים כלי לפירוק מוקדי הצמיחה הבנויים ב-RNA של סרטן

בעיר, מוקדי עבודה משותפים מפגישים אנשים ורעיונות. בתוך תאים סרטניים נוצרים מוקדים דומים – אבל במקום לתדלק התקדמות, הם גורמים למחלות. זה מה שחוקרים במרכז למדעי הבריאות של אוניברסיטת טקסס A&M (Texas A&M Health) גילו בתוך התאים של סרטן כליה נדיר ואגרסיבי.

המחקר החדש שלהם, שפורסם ב תקשורת טבעמראה כיצד RNA – בדרך כלל רק שליח – נחטף כדי לבנות "רכזות טיפות" דמויי נוזל בגרעין. מוקדים אלה פועלים כמרכזי פיקוד, ומפעילים גנים מעודדי צמיחה. אבל הצוות לא הפסיק להתבונן בזה – הם יצרו מתג מולקולרי כדי להמיס את הרכזות לפי דרישה, ולנתק את הגידול של הסרטן במקורו.

RNA כפועל בניין

הסרטן שהם חוקרים, הנקרא קרצינומה של תאי כליות טרנסלוקציה (tRCC), משפיע על ילדים ומבוגרים צעירים וכרגע אין לו כמעט טיפולים יעילים. זה נגרם על ידי TFE3 oncofusions-גנים היברידיים הנוצרים כאשר כרומוזומים מתחלפים ומתמזגים במקומות הלא נכונים.

עד עכשיו, איך חלבוני היתוך אלה הניעו גידולים אגרסיביים כל כך לא היה ברור. צוות A&M של טקסס מצא שהמיזוגים הללו מגייסים RNA כפיגומים מבניים. בניגוד לתפקידם המסורתי כשליחים פסיביים, RNAs אלה מרכיבים כעת טיפות פעילות, הידועות כקונדנסטים, המאגדות מולקולות מפתח יחד. טיפות אלו הופכות למוקדי תעתוק-מוקדים שמפעילים גנים מעודדי סרטן.

"RNA עצמו הוא לא רק שליח פסיבי, אלא שחקן פעיל שעוזר לבנות את הקונדנסטים האלה", אמר יון הואנג, דוקטורט, פרופסור במכון הבריאות למדעי הביולוגי והטכנולוגיה של טקסס A&M ומחבר בכיר.

החוקרים גילו גם שחלבון קושר RNA בשם PSPC1 פועל כמייצב, מחזק את הטיפות והופך אותן למנועים חזקים עוד יותר לצמיחת הגידול.

איך הם פיצחו את הקוד

כדי להתיר את התהליך החבוי הזה, הצוות נשען על כמה מהכלים המתקדמים ביותר של ימינו בביולוגיה מולקולרית:

• עריכת גנים של CRISPR "לתייג" חלבוני היתוך בתאים סרטניים שמקורם במטופל, ולאפשר להם לעקוב בדיוק לאן החלבונים האלה הולכים.
• SLAM-seqשיטת רצף של הדור הבא המודדת RNA חדש שנוצר, ומראה אילו גנים מופעלים או כבויים עם היווצרות הטיפות.
• CUT&Tag ו-RIP-seq למפות היכן חלבוני ההיתוך קושרים DNA ו-RNA, וחושף את המטרות המדויקות שלהם.
• פרוטאומיקה כדי לקטלג את החלבונים שנמשכו לטיפות, המצביע על PSPC1 כשותף מפתח.

על ידי שילוב של טכניקות אלו, החוקרים בנו את התמונה הברורה ביותר עד כה של האופן שבו אונקופוזיציוני TFE3 חוטפים RNA כדי לבנות את מוקדי הצמיחה של הסרטן.

המסת הרכזות המניעות גידולים

גילוי לבדו לא הספיק. הצוות רצה לדעת: אם הטיפות הן המנוע של הסרטן, האם נוכל לכבות אותן?

כדי לבדוק זאת, הם הנדסו כלי כימוגנטי מבוסס ננו-גוף – בעצם מתג מולקולרי מעצב. כך זה עובד:

• ננו-גוף (שבר נוגדן מיניאטורי) מתמזג עם חלבון ממס.
• הננו-גוף ננעל על חלבוני ההיתוך המניעים את הסרטן.
• כאשר מופעל על ידי טריגר כימי, הממס ממיס את הטיפות, ומפרק את הרכזות.

התוצאה? צמיחת הגידול נעצרה הן בתאי סרטן שגדלו במעבדה והן במודלים של עכברים.

"זה מרגש מכיוון של-tRCC יש מעט מאוד אפשרויות טיפול יעילות כיום", אמר יובין ז'ואו, MD, PhD, פרופסור ומנהל המרכז לחקר סרטן מתורגם. "הכוונה להיווצרות קונדנסט נותנת לנו זווית חדשה לגמרי לתקוף את הסרטן, כזו שתרופות מסורתיות לא התייחסו אליה. היא פותחת את הדלת לטיפולים שהם הרבה יותר מדויקים ופוטנציאלים פחות רעילים".

מעבר ל-tRCC: מתווה לטיפולים חדשים

עבור צוות המחקר, החלק החזק ביותר במחקר היה לא רק לצפות ב-RNA בונה את הרכזות הללו, אלא לראות שניתן לפרק אותם.

"על ידי מיפוי האופן שבו חלבוני היתוך אלה מקיימים אינטראקציה עם RNA ושותפים סלולריים אחרים, אנו לא רק מסבירים מדוע הסרטן הזה כל כך אגרסיבי אלא גם חושפים נקודות תורפה שניתן לנצל טיפולית", אמר ליי גואו, PhD, עוזר פרופסור למחקר במכון למדעי הביולוגי והטכנולוגיה.

מכיוון שסרטן ילדים רבים מונעים גם מחלבוני היתוך, ההשלכות מתרחבות הרבה מעבר ל-tRCC. כלי שיכול להמיס את הקונדנסטים הללו יכול לייצג אסטרטגיה כללית לנתק את חדרי המכונות של הסרטן במקור.

למה זה חשוב

tRCC מהווה כמעט 30% ממקרי סרטן הכליה בילדים ובני נוער, אך עבור חולים ומשפחות, אפשרויות הטיפול מוגבלות ולעתים קרובות התוצאות גרועות. מחקר זה לא רק מסביר כיצד הסרטן מארגן את מנגנון הצמיחה שלו, אלא גם מציע דרך מוחשית לעצור אותו.

מחקר זה מדגיש את הכוח של המדע הבסיסי לייצר תקווה חדשה עבור חולים צעירים המתמודדים עם מחלות הרסניות."

Yun Huang, PhD, פרופסור, המכון למדעי הביולוגי והטכנולוגיה, טקסס A&M Health

בדיוק כמו חיתוך הכוח למרכז עבודה משותף עוצר את כל הפעילות בפנים, פירוק "מרכזי הטיפות" של הסרטן עלול להשבית את יכולתו לצמוח. על ידי הצגת כיצד RNA בונה באופן פעיל את המוקדים הללו – ועל ידי תכנון דרך לפרק את הפיגומים שלהם – מדעני A&M Health של טקסס חשפו גם חולשה וגם דרך חדשה לטיפול באחד ממחלות הסרטן הקשות ביותר בילדות.