שיעורי השמנת יתר ברחבי העולם הוכפלו יותר מאז 1990, כאשר כמעט מיליארד אנשים נפלו כעת לקטגוריה. אף כי יחסי גומלין מורכבים של גנים, תזונה וסביבה תורמת, 90% מהמקרים חולקים דבר אחד משותף: עמידות בפני לפטין.
אצל אנשים רזים, תאי שומן מייצרים את הלפטין ההורמון, המדכא תיאבון. אך ברוב האנשים הסובלים מהשמנת יתר, אות זה אינו מצליח להירשם. מדוע זה קורה היה תעלומה כבר יותר משלושה עשורים, מאז שהמעבדה של ג'פרי מ. פרידמן באוניברסיטת רוקפלר שיבטה את הגן הלפטין בשנת 1994.
אולם כעת בואן טאן, קריסטינה הדקקר וחוקרים אחרים במעבדה של פרידמן לגנטיקה מולקולרית גילו מנגנון עצבי המעורב בעמידות לפטין-ובאופן חיוני, דרך להפוך אותו בעכברים באמצעות תרופה ידועה. כפי שמתארים החוקרים במאמר חדש ב מטבוליזם של תאיםהתרופה Rapamycin מחזירה את הרגישות לפטין לעכברים שמנים הנגרמים על ידי דיאטה, מה שמוביל לאובדן משמעותי של שומן עם השפעות מינימליות בלבד על השרירים.
"לפני המחקר שלנו, הגורם להשמנה בעכברים שמנים הנגרמים על ידי דיאטה לא היה ידוע, והותיר פער קריטי בהבנתנו כיצד מתפתחת התנגדות לפטין וכיצד ניתן להפוך אותו", אומר טאן, סופר ראשון וסטודנט לתואר שני במעבדה של פרידמן.
"אף על פי שג'ף פרידמן גילה את ההורמון החזק הזה עוד בשנת 1994, מלוא הפוטנציאל שלו לעזור לאנשים לרדת במשקל לא התגשם מכיוון שרוב חולי השמנת יתר רכשו עמידות בפני לפטין", אומר הסופר הראשון הדבק, מומחה מחקר ב- HHMI וחבר במעבדה של פרידמן. "זה ממש מרגש לחשוב שיש אמצעים להתייחסות לזה."
יותר מדי דבר טוב
הרבה לפני שהחקלאות הצמחית וביות בעלי החיים סיפקו גישה אמינה יותר לחומרים מזינים, בני אדם התמודדו באופן שגרתי עם רעב. זה כאשר מעגל הלפטין התפתח. נוירונים בהיפותלמוס-ויסות איזון האנרגיה של המוח בוחרים אותות שובע משומן, המפריש לפטין; כמות גבוהה של ההורמון מסמנת כי ישנם מאגרי שומן נאותים ומיכל האנרגיה מלא, ואילו רמת לפטין נמוכה מצביעה על כך שהגוף פועל על אדים.
המוח שלנו שומר על מערכת זו לוויסות צריכת המזון, אפילו כאשר התנאים סביבו השתנו באופן דרסטי, כאשר ליותר אנשים יש גישה למזונות עתירי קלוריות מאי פעם. הנתונים מראים שככל שרוב משקל ורמות הלפטין עולות ללא הרף, המוח מפסיק בהדרגה להגיב ללפטין.
תופעה זו מקבילה להתנגדות לאינסולין, שהיא הגורם השכיח ביותר לסוכרת ומצב שמתפתח לאורך זמן, החל, בין היתר, לרמות האינסולין הגבוהות באופן כרוני. באופן דומה, לרוב האנשים הסובלים מהשמנת יתר יש לפטין גבוה, אך קבלת האיתות הלפטין שלהם חסומה. זה מקשה מאוד על ירידה במשקל, מכיוון שהמוח אינו מקבל את האות המתאים לכמה מאוחסן שומן. "
קריסטינה הדקקר, סופרת משותפת ראשונה
עם זאת בחשבון, Tan and Hedbacker התכוונו לזהות סמנים ביולוגיים אצל 10% מהמטופלים עם השמנת יתר הרגישים לפטין ויכולים להפיק תועלת מטיפול בלפטין. הם נראו בעכברים רגישים לפטין ועמידים עמידים בפני לפטין.
מה שגילו שלח אותם בדרך לא צפויה. הם גילו כי בעכברים עמידים בפני לפטין, רמות של שתי חומצות אמינו חיוניות מפורסמות בתגובה ללפטין. שתי חומצות אמינו אלה, מתיונין ולוצין, הן מפעילות ידועות של מולקולת איתות הנקראת mTOR (קיצור של "יעד יונקים של ראפמיצין"). בעלי חיים רגישים לפטין לא הראו הפרעה כזו.
"עם זה כנקודת מוצא, גילינו ש- mTOR הוא היפראקטיבי באזורי מוח ספציפיים וסוגי תאים אצל בעלי חיים שמנים", אומר טאן.
ירידה במשקל
כדי לחקור עוד יותר, החוקרים בדקו את ההשפעות של Rapamycin, מעכב mTOR, בארבע קבוצות של עכברים: עכברים רגישים לפטין האכילו תזונה של צ'או דלת קלוריות, וחיקו אנשים שנשארים רזים; עכברים האכילו תזונה עשירה בשומן שפיתחה עמידות בפטין, בדומה לאנשים המפתחים השמנת יתר; ושתי קבוצות של עכברים שמנים שהיו חסרי לפטין אך מגיבים להורמון. עכברים אלה ניזונו מתזונת צ'או דלת קלוריות או התזונה העשירה בשומן.
התוצאות היו בולטות: "עכברים שמנים האכילו תזונה עשירה בשומן וטופלו במעכב ה- mTOR הראפמיצין איבדו כמויות משמעותיות של משקל, אשר דומות לטיפול בלפטין בבעלי חיים רגישים לפטין-היו בעיקר בגלל ירידה בכמות רקמת השולחן", אומר טאן.
אובדן מסת שומן ללא מסת שריר אופייני לטיפול בלפטין, אך זה יוצא דופן לירידה במשקל באופן כללי. לדוגמה, ירידה במשקל שהושגה על ידי דיאטה או טיפול בתרופות יעילות ביותר נגד השמנת יתר כמו אוזמפי מובילה לאובדן משמעותי של שומן ושריר כאחד.
לאחר מכן הם בדקו אילו סוגי תאים במוח היו היעד של Rapamycin, והתמקדו בתריסר סוגי תאים בהיפותלמוס, שם ידוע לפטין. בעזרת רצף תאים יחיד, טאן מצא כי טיפול רפאמיצין הפעיל השפעות משמעותיות על נוירונים בהיפותלמוס המבטא גן המכונה בשם POMCו ידוע כי נוירונים אלה מתווכים את ההשפעות מפחיתות המשקל של לפטין.
"מצאנו כי רפאמיצין הפחית את ה- mTOR בנוירונים של POMC והחזיר את הקליטה שלהם, למעשה רגיש מחדש את בעלי החיים ללפטין והוביל לירידה בגודל של מחסני שומן ביחס למסת השריר", אומר הדקקר.
פגמים בנוירונים המבטאים POMC ידועים גם כגורמים לעמידות לפטין והשמנת יתר, מציין פרידמן, והוסיף, "זה היה מספק לגלות שצורה נרכשת של עמידות בפני לפטין ממקדת אותו מסלול."
על ידי הצגתו ניתן להחזיר את איתות הלפטין, הממצאים עשויים להוביל לטיפולי השמנת יתר חדשים. מחקר עתידי במעבדה של פרידמן יבחן מדוע תזונה עתירת שומן מעלה את איתות ה- mTOR במוח. המעבדה תנסה גם לפתח אמצעים לעיכוב mTOR באופן ספציפי בנוירונים POMC כדי למנוע תופעות לוואי פוטנציאליות של שימוש ראפמיצין מערכתי, הקשורה לחוסר סובלנות לגלוקוז וסוכרת שעלולה להיות.
