מחשיפת סיכונים גנטיים נסתרים וכלה בפיתוח כלים חזויים, מחקר ציון דרך זה מגלה כיצד ה- DNA שלך יכול לעצב את עתיד בריאות הרבייה – ומה המשמעות של מיליוני נשים ברחבי העולם.
מחקר: אטלס של אסוציאציות גנטיות ופנוטיפיות על פני 42 אבחנות בריאות רבייה נשיות. קרדיט תמונה: Tartila / Shutterstock
במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת רפואת טבעחוקרים באסטוניה ובנורבגיה זיהו גורמי סיכון גנטיים הקשורים במצבי בריאות הרבייה הנשיים באמצעות מחקרי אסוציאציה רחבי הגנום (GWAS) והעריכו את חשיבותם הקלינית.
רֶקַע
אחת מכל עשר נשים ברחבי העולם סובלות מהפרעת בריאות רבייה, ובכל זאת רבות מהמצבים הללו נותרו מובנים בצורה לא טובה. מה אם המפתח לפתיחת הטיפול טוב יותר טמון בגנים שלנו? הפרעות בריאות הרבייה נשיות משפיעות על מיליונים, המשפיעים על פוריות, תוצאות הריון ורווחת הכלל.
תנאים כמו תסמונת השחלה הפוליציסטית (PCOS), אנדומטריוזיס, וכולסטזיס intrahepatic של הריון (ICP) קשורים לגורמים גנטיים וסביבתיים. למרות ההתקדמות, גורמי סיכון גנטיים רבים העומדים בבסיס נותרו לא מזוהים.
מחקרים הראו כי וריאציות גנטיות משפיעות על רגישות להפרעות אלה, אך מחקרים קיימים התמקדו בעיקר בגרסאות נפוצות, והשאירו גרסאות נדירות או ספציפיות לאוכלוסייה. המחקר החדש מדגיש את החשיבות של ניתוח נתונים גנטיים מאוכלוסיות מבודדות כמו פינלנד ואסטוניה, שם גרסאות ייחודיות מועשרות באוכלוסייה כמו CHEK2 וכן Myh11 זוהו – משתנים שהם נדירים בהרבה באוכלוסיות אירופיות אחרות. יתר על כן, קשרים גנטיים בין הפרעות בריאות רבייה שונות אינן מובנות היטב.
הבנת נטייה גנטית זו יכולה לסייע בהערכת סיכונים, אבחנה מוקדמת ואסטרטגיות טיפול בהתאמה אישית.
בהתחשב במורכבותם של תנאים אלה, מחקר נוסף חיוני כדי לשכלל מודלים לחיזוי סיכון גנטי ולזהות יעדים טיפוליים חדשים. היכולת לחזות סיכוני בריאות רבייה באמצעות גנטיקה עשויה לחולל מהפכה כיצד נשים מנהלות את בריאותן ברחבי העולם.
על המחקר
נתונים גנטיים נותחו מקבוצות ביו -בנק גדולות, כולל ה- Biobank האסטוני (ESTBB) ו- Finngen, הכולל כמעט 300,000 נשים. קודי אבחון מהסיווג הבינלאומי של מחלות, עדכון עשירי (ICD-10), שימשו להגדרת מקרים ובקרות עבור 42 פנוטיפים לבריאות הרבייה. גנוטיפים בוצעו באמצעות מערכים רחבי גנום בצפיפות גבוהה, ואחריו זקיפה עם לוחות התייחסות להגברת הכיסוי הגרסא.
GWAS נערך באמצעות גישה מטה-אנליזה של אפקטים קבועים משוקללים של שונות. אמצעי בקרת איכות כללו סינון לשיעורי שיחה, שיווי משקל של הרדי-וויינברג וציוני איכות זקיפה.
עופרת פולימורפיזמות נוקלאוטידים יחידים (SNPs) זוהו, ומיקומי סיכון גנומיים הוסברו באמצעות פלטפורמת המיפוי וההערה התפקודית (FUMA).
מתאם גנטי הוערך באמצעות רגרסיה של ציון חוסר שיווי משקל של הצמדה (LDSC), ופוליגניות וגילוי הוערכו באמצעות תוכנת מיקסר (כלי פוליגניות וניתוח גילוי).
כדי להעריך את הפליוטרופיה, מיפו לוקוסים הקשורים לתנאי בריאות רבייה מרובים, וגנים המועמדים קיבלו עדיפות באמצעות פורטל הגנטיקה של היעדים הפתוחים. בנוסף, ציון סיכון פוליגני (PRS) עבור ICP פותח ותוקף הן בבנק הביולוגי האסטוני והן בקבוצה נורווגית עצמאית (מחקר האנט), המאשרת את החוסן של הממצאים.
אסוציאציות בין יחסי ציבור לפנוטיפים אחרים נבדקו באמצעות מחקר אסוציאציה רחב פנום (PHEWAS). כל הניתוחים הותאמו לריבוד האוכלוסייה ולבלבלים פוטנציאליים.
תוצאות המחקר
בסך הכל זוהו 195 לוקוסים משמעותיים רחבי הגנום על פני 42 הפנוטיפים לבריאות הרבייה. התגלו מספר גרסאות שלא היו מזוהות ואוכלוסיות שהועשרו על ידי אוכלוסייה, והדגישו את החשיבות של לימוד רקע גנטי מגוון.
בין המיקומים המזוהים, גנים המעורבים בוויסות הורמונלי (בטא הורמון מעורר זקיקים (FSHB), ויסות צמיחה על ידי אסטרוגן בסרטן השד 1 (GREB1)), התפתחות דרכי המין (Wnt Family Feaming 4 (Wnt4), gokicogens gene 8 (Pax8), Wilms Tumor 1 (WT1) ו- Cecticulogense 2 (Cecticugese 2) (Cechiceoge 2) (EMCICTOGESE 2) (EMCICTOGESE 2) (CACHPIONASE 2) (CACHPIONASE 2) 2) (BEC1) 2 (WT1, תורמים לבריאות הרבייה הנשית. בנוסף, זוהו לוקוסים חדשים כמו PDE4D, ID4 ו- NR0B1 עבור ציסטות בשחלות, והציעו תובנות חדשות לגבי פוליקולוגנזה ויעדי תרופות פוטנציאליים.
ניתוח המתאם הגנטי חשף קשרים משמעותיים בין הפרעות רבייה שונות. ראוי לציין כי נצפו קשרים חזקים בין שרירי הרחם לבין הווסת המופרזת, כמו גם בין דיספלזיה של צוואר הרחם לדלקת צוואר הרחם. מעניין לציין כי המחקר דיווח גם על מתאם גנטי שלילי בין PCOS למסירה מוקדמת, הסותרת מחקרים אפידמיולוגיים ומדגיש את הצורך בחקירה נוספת.
ממצאים אלה מראים כי מסלולי גנטיים חופפים תורמים לתנאים אלה. ניתוח הפוליגניות הצביע על כך שהפרעות בריאות הרבייה מציגות מידה גבוהה של מורכבות גנטית, כאשר גרסאות רבות של אפקט קטן תורמות לרגישות למחלות. אומדני התורשה השתנו באופן נרחב בין התנאים, בין 1%ל- 21%, עם הערכות גבוהות יותר להפרעות הקשורות למטבוליה כמו ICP (12-30%) ו- PCOS (10-21%).
יחסי הציבור עבור ICP הדגימו קשר משמעותי עם סיכון למחלות. לנשים בעשירון הגבוה ביותר של יחסי הציבור הייתה שכיחות של 6.1% של ICP לעומת 0.9% בעשירון הנמוך ביותר. יחס הסיכויים עבור ICP בעשרת הגבוהה ביותר של PRS בהשוואה לנמוך ביותר היה 6.7 (מרווח ביטחון של 95% (CI): 5.0–9.3, p = 1.9 × 10⁻ החל).
המודל המשלב PRS שיפר את חיזוי הסיכון, והשיג שטח תחת העקומה (AUC) של 0.66. חשוב לציין כי אימות במחקר האנט אישר את הקשר, עם יחס הסיכויים של 1.7 (95% CI: 1.3–2.1, p = 2.8 × 10⁻⁹) לעלייה בסטיית תקן ב- PRS, ו- AUC של 0.71, תוך שהוא מדגיש את התועלת הקלינית הפוטנציאלית שלה.
מעבר ל- ICP, PHEWAS זיהה את כולליטיאזיס כפנוטיפ הקשור באופן משמעותי ל- PRS ICP, ותומך בבסיס גנטי משותף בין מצבים אלה. בנוסף, זוהו לוקוסים פליוטרופיים, כאשר גנים מסוימים הראו אסוציאציות על פני פנוטיפים מרובים, מה שמחזק את הקישוריות הגנטית של הפרעות הרבייה. לדוגמה, Wnt4 היה קשור לשרי שרירנים ברחם, אנדומטריוזיס, צניחת איברים באגן, דיספלזיה צוואר הרחם ואי פוריות, והדגימו קישורים גנטיים צולבים.
לממצאים אלה יש השלכות מרחיקות לכת. הבנת נטייה גנטית יכולה לעזור לאנשים לבצע בחירות מושכלות לבריאות הרבייה, לסייע לקלינאים באבחון מוקדם ולהנחות את מדיניות בריאות הציבור כדי לטפל טוב יותר בהפרעות רבייה בקנה מידה עולמי. הערכת סיכונים מותאמת אישית עלולה להפוך את שירותי הבריאות של הנשים על ידי מעבר מהתערבויות תגוביות ליוזמות. יתר על כן, המחקר מדגיש פיצויים אבולוציוניים פוטנציאליים בהתמדה של גורמי סיכון גנטיים, כמו תפקיד גרסאות הקשורות ל- PCOS בהזדקנות הרבייה ואיזון הבחירה.
מסקנות
לסיכום, הממצאים מדגישים את אופיו הפוליגני של תנאים אלה ומדגישים גורמים גנטיים משותפים העומדים בבסיס הפרעות רבייה מרובות. פיתוח יחסי ציבור עבור ICP מדגים את הפוטנציאל לחיזוי סיכון גנטי בפרקטיקה הקלינית, מה שעלול ליידע פיקוח מותאם אישית והתערבויות מוקדמות.
זיהוי המיקומים הפליוטרופיים מציע כי מסלולי גנטי נפוצים תורמים למצבים בריאותיים רבייה שונים, מה שסלל את הדרך לאסטרטגיות טיפוליות ממוקדות. עם זאת, המחקר מכיר במגבלות כמו הסתמכות על קודי ICD-10 והצורך בשכפול נוסף באוכלוסיות שאינן אירופיות.
שילוב נתונים גנטיים עם גורמים קליניים וסביבתיים יהיה חיוני לתרגום ממצאים אלה לאסטרטגיות בריאות משופרות לנשים ברחבי העולם. על ידי מינוף תובנות גנטיות, מערכות בריאות יכולות להקצות משאבים טוב יותר, לתכנן אמצעי מניעה ובסופו של דבר לשפר את איכות החיים של מיליוני נשים ברחבי העולם.
