הטפיל החד-תאי Entamoeba histolytica מדביק 50 מיליון איש בכל שנה, והורג כמעט 70,000. בדרך כלל, אמבה מרושלת ומשתנה צורה זו אינה גורמת דבר גרוע יותר משלשול. אבל לפעמים זה מעורר מחלה חמורה, אפילו קטלנית על ידי לעיסת כיבים במעי הגס, חלקים נוזלים בכבד ופולש למוח ולריאות.
זה יכול להרוג כל מה שאתה זורק עליו, כל סוג של תא אנושי. "
קתרין רלסטון, פרופסור חבר, המחלקה למיקרוביולוגיה וגנטיקה מולקולרית
E. histolytica יכול אפילו להתחמק ממערכת החיסון – והיא יכולה להרוג את תאי הדם הלבנים שאמורים להילחם בה.
מדענים נאבקו להבין איך זה עושה זאת. אבל במאמר חדש שפורסם בגיליון מאי של מגמות בטפיליותרלסטון והמעבדה שלה מציגים תוכנית להתמודדות עם זה סוף סוף, תוך שימוש בכלים גנטיים כדי להקניט את תפקוד החלבונים והגנים שלה.
"כל הטפילים מובנים, אבל E. histolytica הוא חידתי במיוחד ", אמרה רלסטון. בניית הכלים ללימוד זה לקח שנים. אבל לאורך הדרך היא חשפה הפתעות שעשויות להציב את הבמה לשיפור הטיפולים.
מציאת נשק הרצח של רוצח מיקרוסקופי
E. histolytica נכנס למעי הגס לאחר שאדם בולע מזון או מים, בדרך כלל במדינות מתפתחות עם תברואה לקויה. בארצות הברית זה נפוץ לרוב אצל אנשים שעברו לאחרונה טיולים מעבר לים, או שעלו ממדינות אחרות.
שם המינים שלה, היסטוליטיקה, פירושו "התנצלות רקמות" – מכיוון שהוא יוצר כיסים מתנפחים של רקמות נוזליות, המכונות מורסות, באיברים שהוא מדביק. כשהוא משתולל באיבריו של האדם, הוא לא אוכל בקפידה את התאים שהם הורגים; במקום זאת, זה משאיר את התאים הפצועים לשפוך את תוכנם בזמן שהוא ממהר להרוג תאים אחרים.
רלסטון החל ללמוד את החיה הקטנה והפחדה הזו בשנת 2011, במהלך מלגה פוסט -דוקטורט באוניברסיטת וירג'יניה. באותה תקופה אנשים האמינו שזה הרג תאים על ידי הזרקתם ברעל. אבל כשצפתה בזה במיקרוסקופ, היא ראתה משהו שונה מאוד.
E. histolytica למעשה הוציא נשיכות מתאים אנושיים. מציץ במיקרוסקופ, "אפשר היה לראות חלקים קטנים מהתא האנושי מתנתקים", אמרה. אותם שברי תאים שנבלעו, המבריחים ירוק פלורסנט תחת המיקרוסקופ שלה, שהצטברו בתוך האמבה.
הדו"ח שלה כי הטפיל הורג תאים בתהליך זה, המכונה "טרוגוציטוזיס", פורסם בכתב העת Nature בשנת 2014. "זה היה חשוב", אמרה. "כדי לתכנן טיפולים או חיסונים חדשים, אתה באמת צריך לדעת איך E. histolytica נזק לרקמות. "
רלסטון גילה בשנת 2022 כי לאחר שהאמובה נוגעת חלקים מתאים אנושיים, היא הופכת עמידה בפני מרכיב עיקרי במערכת החיסון האנושית – סוג של מולקולות המכונות "חלבונים משלימים" שמוצא והורג תאים פולשים.
במאמר חדש, שפורסם בביורסיב באוקטובר 2024, גילו רלסטון וסטודנטים לתארים מתקדמים מאורה רויצ'אן ווסלי הואנג כי האמבה זוכה להתנגדות זו על ידי בליעת חלבונים מהקרומים החיצוניים של תאים אנושיים והניחתם על פני השטח החיצוניים שלה. שניים מהחלבונים האנושיים הללו, הנקראים CD46 ו- CD55, מונעים חלבונים משלימים לנצל על פני השטח של האמבה.
בעיקרו של דבר, האמבות הורגות תאים אנושיים ואז מחליפים את מדי החלבון שלהם לתחפושת, ומאפשרים להם להתחמק ממערכת החיסון האנושית.
כלים לבניית גילוי מדעי
עם פתוגנים אחרים, כמו HIV וסלמונלה, מדענים התקדמו במהירות על ידי זיהוי גנים רבים, ואז הפעילו ניסויים תפוקה גבוהה כדי להפיל את הגנים האלה באופן פרטני כדי למצוא כאלה שהם מכריעים לגרימת מחלות. אבל זה היה קשה עם E. histolyticaו
הגנום שלו, הרצף בשנת 2005, גדול פי חמישה מזה של סלמונלה וגדול פי 2,500 מזה של HIV. ניתוח זה נדרש שנים של התקדמות בביואינפורמטיקה. אולם מחקר משנת 2013 הראה סוף סוף משהו מבטיח: E. histolytica משתמש בתהליך סלולרי שנקרא "עיכוב RNA" (RNAI) כישרון נפח, כדי לשלוט בביטוי הגנים שלו.
"חשבנו שנוכל להפוך את זה לכלי להבנת הגנום שלו," אמר רלסטון. בשנת 2021 פרסמו רויצ'ן, הואנג וששה עמיתים של UC דייויס מאמר המדגים כלי אחד כזה שפיתחו. "ספריית RNAi" שלהם מאפשרת להם לעכב את הביטוי, באופן אינדיבידואלי, של כל אחד מ -8,734 הגנים הידועים של הטפיל.
בעיתון החדש ביותר שלהם, שפורסם כסיפור השער החודש במגמות בטפיליות, רלסטון, הואנג ורויצ'אן מציגים תוכנית לשימוש במערכת RNAi זו כדי לזהות במהירות גנים הנדרשים כדי שהאמובה תעשה דברים מכריעים, כמו נשיכת תאים אנושיים או גניבת חלבונים שלהם.
הם תומכים בשילוב זה עם כלי עריכת הגנים CRISPR. בגישה זו הם יכולים לתייג חלבונים עם סמני פלורסנט, כדי לראות אותם מתקשרים תחת מיקרוסקופ; או למחוק חלקים קטנים של גנים וחלבונים, כדי למצוא את החלקים הספציפיים שהם מכריעים ויכולים להיות ממוקדים לתרופות.
"אנו רואים עכשיו אור בסוף המנהרה, ואנחנו חושבים שזה יכול להיות בר השגה", אמר הואנג, הדוגל בקהילת המחקר לפתח CRISPR לשימוש באמובה.
ממחקר בסיסי לפריצות דרך רפואיות
הסיפור של E. histolytica ממחיש את ערך המחקר הבסיסי – וכיצד הוא תורם לפריצות דרך רפואיות שנים רבות בהמשך הדרך.
לחוקרים נדרשו שנים לחוקרים כיצד לגדל את הטפיל הזה במעבדה ושנים יותר לראלסטון לגלות כיצד הוא נושך תאים אנושיים ומשתף פעולה עם חלבוניהם כדי לברוח ממערכת החיסון. גם לאחר שהגנום שלו הוחלף, ראלסטון ומדענים אחרים היו זקוקים לזמן כדי לפתח כלים ניסיוניים לבחירתו זה מזה. זה מניח את הבסיס לזיהוי גנים או חלבונים שניתן למקד באמצעות חיסונים או תרופות חדשות.
"מדע הוא תהליך של בנייה," אמר רלסטון. "אתה צריך לבנות כלי אחד על אחר, עד שאתה סוף סוף מוכן לגלות טיפולים חדשים."
עבודתו של רלסטון מומנה על ידי המכונים הלאומיים לבריאות וקיבלה תמיכה מהחברה האמריקאית למיקרוביולוגיה, Pew Charitive Trusts, קרן הלמן וקרן הרטוול. מחקר זה השתמש בכמה מתקני ליבה במחקר של UC דייוויס, כולל מתקן ההדמיה של מיקרוסקופיה קלה, מתקן הליבה הביואינפורמטיקה והמרכז להדמיה מולקולרית וגנומית.
מחברים נוספים של מאמר 2021 המציגים את ספריית RNAi כוללים: אקהילה בטדאפור, רנה סולימאן, חנה מילר ותמי טאם (מכללת UC דייויס למדעי הביולוגיה); סמואל האנטר ומתיו מתיישב (מרכז הגנום של UC דייויס); וצ'רלס ברביירי (Seqmatic LLC, Fremont, CA).
