חוקרים בהובלת פן הפכו פטריה קטלנית לתרכובת עוצמתית לחימה בסרטן. לאחר בידוד סוג חדש של מולקולות מ Aspergillus flavusהחוקרים שינו את הפטרייה היבול הרעילה הקשורה למקרי מוות בחפירותיהם של קברים קדומים, שינו את הכימיקלים ובדקו אותם כנגד תאי לוקמיה. התוצאה? תרכובת מורגת סרטן המבטיחה המתחרה בתרופות שאושרו על ידי ה- FDA ופותחת גבולות חדשים בגילוי תרופות פטרייתיות יותר.
"פטרייה נתנה לנו פניצילין", אומרת שרי גאו, פרופסור חבר נשיאותי פן קומפקטי בהנדסה כימית וביומולקולרית (CBE) ובביו -הנדסה (BE) ובמחבר הבכיר של מאמר חדש ב- טבע ביולוגיה כימית על הממצאים. "תוצאות אלה מראות כי נותרו תרופות רבות הנגזרות ממוצרים טבעיים."
מקללה לריפוי
Aspergillus flavusשנקרא על שם הנבגים הצהובים שלו, כבר מזמן היה נבל מיקרוביאלי. לאחר שארכיאולוגים פתחו את קברו של המלך טוטנקהמון בשנות העשרים של המאה העשרים, סדרה של מקרי מוות בטרם עת בקרב צוות החפירה הובילה שמועות על קללת פרעה. עשרות שנים לאחר מכן, הרופאים תיאורו כי נבגי פטרייה, רדומים במשך אלפי שנים, היו יכולים למלא תפקיד.
בשנות השבעים נכנסו תריסר מדענים לקבר קזימיר הרביעי בפולין. תוך שבועות 10 מהם מתו. מאוחר יותר החקירות חשפו כי הקבר מכיל א. פלבוסשרעלים שלהם יכולים להוביל לזיהומי ריאות, במיוחד אצל אנשים עם מערכות חיסון נפגעות.
כעת, אותה פטרייה היא המקור הבלתי סביר לטיפול חדש בסרטן.
ממצא פטרייתי נדיר
הטיפול המדובר הוא מעמד של פפטידים, או פפטידים, או שונו לאחר תרגום, או קרוהות, מבוטאים כמו "RIP" בפיסת בד. השם מתייחס לאופן ייצור התרכובת – על ידי הריבוזום, מבנה סלולרי זעיר שמייצר חלבונים – והעובדה שהוא משתנה בהמשך, במקרה זה, כדי לשפר את תכונותיו הרג הסרטן.
"טיהור הכימיקלים האלה קשה", אומר צ'יויו ני, עמית פוסט -דוקטורט ב- CBE והסופר הראשון של העיתון. בעוד אלפי קרעות זוהו בחיידקים, רק קומץ נמצא בפטריות. בחלקו, הסיבה לכך היא שחוקרי העבר זיהו לא נכון את Ripps Fungal AS לֹאפפטידים ריבוזומליים והיו בעלי הבנה מועטה כיצד פטריות יצרו את המולקולות. "הסינתזה של תרכובות אלה מסובכת", מוסיף NIE. "אבל זה גם מה שנותן להם את הביו -אקטיביות המדהימה הזו."
ציד לכימיקלים
כדי למצוא קרדות פטרייתיות נוספות, החוקרים סרקו לראשונה תריסר זנים של אספרגילוסהמחקר הקודם הציע עשוי להכיל יותר מהכימיקלים.
על ידי השוואה בין כימיקלים המיוצרים על ידי זנים אלה עם אבני בניין ידועות של RIPP, החוקרים זיהו א. פלבוס כמועמד מבטיח למחקר נוסף.
ניתוח גנטי הצביע על חלבון מסוים ב א. פלבוס כמקור של קרעות פטרייה. כאשר החוקרים הפנו את הגנים שיוצרים את החלבון הזה, גם הסמנים הכימיים המעידים על נוכחות של RIPPs נעלמו.
גישה רומנטית זו – שילוב מידע מטבולי וגנטי – לא רק הצביעה על מקור הקרוב הפטרייתי ב א. פלבוסאך ניתן להשתמש בו כדי למצוא יותר קרעות פטרייתיות בעתיד.
תרופה חדשה חזקה
לאחר טיהור ארבע קרוונים שונים, החוקרים מצאו כי המולקולות חלקו מבנה ייחודי של טבעות משתלבות. החוקרים קראו למולקולות אלה, שמעולם לא תוארו בעבר, לאחר הפטרייה בה הם נמצאו: אספריגימיצינים.
אפילו ללא שינוי, כאשר מעורבבים בתאי סרטן אנושיים, אספריגימיצינים הדגימו פוטנציאל רפואי: לשניים מארבע הגרסאות היו השפעות חזקות כנגד תאי לוקמיה.
גרסה נוספת, שאליה הוסיפו החוקרים מולקולה שומנית, או שומנית, שנמצאת גם בג'לי המלכותי שמזינה דבורים המתפתחות, וביצוע גם ציטראבין ודאונורוביצין, שתי תרופות שאושרו על ידי ה- FDA ששימשו לעשרות שנים לטיפול בלוקמיה.
פיצוח קוד כניסת התא
כדי להבין מדוע השומנים שיפרו את עוצמתו של אספריגיצינים, החוקרים הפכו סלקטיבית גנים לסירוגין בתאי הלוקמיה. גן אחד, SLC46A3, הוכיח קריטי בכך שהוא מאפשר לאספריגימיצינים להיכנס לתאי לוקמיה במספרים מספקים.
גן זה מסייע לחומרים לצאת לליזוזומים, השקים הזעירים שאוספים חומרים זרים הנכנסים לתאים אנושיים. "הגן הזה פועל כמו שער", אומר ני. "זה לא רק עוזר לאספריגימיצינים להיכנס לתאים, זה עשוי גם לאפשר ל"פפטידים מחזוריים" אחרים לעשות את אותו הדבר. "
בדומה לאספריגימיצינים, כימיקלים אלה הם בעלי תכונות רפואיות – כמעט שני תריסר פפטידים מחזוריים קיבלו אישור קליני מאז שנת 2000 לטיפול במחלות מגוונות כמו סרטן ולופוס – אך רבים מהם זקוקים לשינוי בכדי להיכנס לתאים בכמויות מספיקות.
הידיעה כי ליפידים יכולים להשפיע על האופן בו גן זה מעביר כימיקלים לתאים מעניק לנו כלי נוסף לפיתוח תרופות. "
Qiuyue nie, עמית פוסט -דוקטורט ב- CBE ובסופר הראשון של נייר
שיבוש חלוקת תאים
באמצעות ניסויים נוספים, החוקרים מצאו כי אספריגימיצינים משבשים ככל הנראה את תהליך חלוקת התאים. "תאי סרטן מתחלקים ללא שליטה", אומר גאו. "תרכובות אלה חוסמות את היווצרותם של מיקרו -צינורות, החיוניים לחלוקת תאים."
ראוי לציין כי לתרכובות לא הייתה השפעה מועטה עד לא על תאי סרטן השד, הכבד או הריאות – או על מגוון של חיידקים ופטריות – מה שמרמז כי ההשפעות המשבשות של אספריגיצינים הן ספציפיות לסוגים מסוימים של תאים, תכונה קריטית לכל תרופה עתידית.
כיוונים עתידיים
בנוסף להפגנת הפוטנציאל הרפואי של אספריגימיצינים, החוקרים זיהו אשכולות דומים של גנים בפטריות אחרות, מה שמרמז כי נותר להתגלות קרוונות פטרייתיות יותר. "למרות שרק מעטים נמצאו, כמעט לכולם יש ביו -אקטיביות חזקה", אומר NIE. "זהו אזור שלא נחקר עם פוטנציאל אדיר."
השלב הבא הוא לבחון אספריגימיצינים במודלים של בעלי חיים, בתקווה שעבר יום אחד לניסויים קליניים בבני אדם. "הטבע נתן לנו את בית המרקחת המדהים הזה", אומר גאו. "זה תלוי בנו לחשוף את סודותיה. כמהנדסים, אנו שמחים להמשיך לחקור, ללמוד מהטבע ולהשתמש בידע זה כדי לתכנן פתרונות טובים יותר."
