משיפור ריפוי פצעים ועד מאבק בניוון עצבי וסרטן, הורמון משחרר הורמוני גדילה והאנלוגים שלו חושפים תפקידים פורצי דרך שיכולים להגדיר מחדש טיפולים עתידיים.
לִלמוֹד: הורמון משחרר הורמוני גדילה והאנלוגים שלו בבריאות ובמחלות. קרדיט תמונה: Kateryna Kon / Shutterstock.com
במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת ביקורות טבע אנדוקרינולוגיה, חוקרים סקרו למעלה מארבעה עשורים של מחקר על הפעילויות הביולוגיות של הורמון משחרר הורמון גדילה (GHRH) והאנלוגים שלו. הסקירה מציגה בַּמַבחֵנָה ו in vivo עדויות לתפקידים המועילים של GHRH והאנלוגים שלו בצמיחת תאים וריפוי פצעים, דלקות, מחלות לב וכלי דם (CVDs), סרטן, חסינות ובריאות פסיכיאטרית, כולל מצבים נוירודגנרטיביים.
מה זה GHRH?
המכונה אחרת בשם 'סומטוליברין', GHRH היא משפחה של הורמוני פפטיד היפותלמוס המפעילים ומווסתים את הסינתזה והשחרור של סומטוטרופין או הורמון גדילה (GH). השערה לראשונה בשנות ה-60 של המאה ה-20, GHRH נצפתה קלינית בשנות ה-80 בתאי איים קרצינואידים ובתאי הלבלב, ולאחר מכן בודדה מגידולי לבלב מעוררי אקרומגליה אנושית.
מאז, מחקר מקיף על GHRH הוביל לגילוי הפונקציות שלהם כולל גירוי של בלוטת יותרת המוח הקדמית לוויסות ריכוזי GH, גרסאות שחבור ויישומים קליניים פוטנציאליים. אנטגוניסטים של GHRH מעניינים במיוחד בשל פעילותם האנטי-דלקתית, האנטי-גידולית והאימונומודולטורית.
אנלוגים של GHRH
עשרות שנים של מחקר על GHRH הוביל לגילוי של מספר פונקציות שאינן תלויות באפנון GH. ל-GHRH אנדוגני יש זמן מחצית חיים קצר ביותר והוא רגיש מאוד לפעולה של אנזימים פרוטאוליטיים אנדוגניים, ובכך מגביל את מאמצי המחקר של GHRH.
כדי להתגבר על מגבלות אלו, חוקרים פיתחו אנלוגים סינתטיים של GHRH עם יציבות משופרת באמצעות שינויים כימיים שהופכים אותם לעמידים בפני פירוק. ישנם שלושה סוגים של אנלוגים של GHRH, מתוכם כוללים אגוניסטים, אנטגוניסטים וקולטני GHRH (GHRHR).
אנלוגים של GHRH מסונתזים על ידי שינוי שיירי חומצות אמינו לאורך רצף ה-N-טרמינלי GRHR, ובכך שומרים על היעילות התפקודית של GHRH אנדוגני. הפפטידים הסינתטיים שנוצרו נחקרו בהרחבה ונראה שהם מעורבים בצמיחת תאים, תיקון והתקדמות מחלה כרונית.
GHRH בצמיחת תאים, התפשטות סרטן ותיקון פצעים
בנוסף לשליטה בהשפעות מייצרות GH של בלוטת יותרת המוח, GHRH חיוני להתפתחות תקינה של בלוטת יותרת המוח, במיוחד במהלך החיים המוקדמים. יתרה מכך, GHRH והגרסאות שלו זוהו בשורה של רקמות חוץ-היפותלמומיות, כולל גידולים מסרטנים, שם הם מבצעים פונקציות מיטוגניות, ובכך עלולים להאיץ התפתחות והתקדמות סרטן.
גרסת GHRH SV1 אופיינה בהרחבה, כאשר מחקרים הוכיחו כי תאים המבטאים SV1 מתארים שיעורי שגשוג גבוהים באופן חריג. למעשה, פעילות SV1 נצפתה בתאי סרטן שונים, כולל קרצינומה של רירית הרחם וקרצינומה של תאי קשקש בוושט, כאשר SV1 פועל כמקדם היפוקסיה להתקדמות הגידול.
אנלוגים סינתטיים של GHRH, במיוחד GHRH(1-29)NH2 ו-JI-38, משפרים את הנדידה של פיברובלסטים עובריים לאתרי פצעים, ובכך מאיצים את תיקון הרקמה בעקבות פציעה. באופן דומה, MR-409 ו-MR-502 הוכחו כמקדמים ריפוי ובו זמנית עוצרים פיברוזיס, ובכך מדגישים את היישום שלהם בהחלמה לאחר תאונה או לאחר ניתוח.
GHRH במחלה כרונית
GHRH והאגוניסטים שלו היו מעורבים במספר מצבים קרדיווסקולריים, מטבוליים ומערכת העצבים. לדוגמה, אגוניסטים של GHRH משפרים את פוטנציאל ההתחדשות של תאים מזנכימליים (MSCs), ובכך נלחמים במחלות לב.
GHRH נקשר ל-GHRHRs, מה שמוביל לעלייה ברמות cAMP, מה שעלול לתרום להישרדות משופרת של קרדיומיוציטים, להתכווצות שריר הלב ולמטבוליזם אנרגיה."
GHRH עשוי להועיל בעקיפין לבריאות הלב וכלי הדם, כגון באמצעות השפעותיו על דיסליפידמיה. דיסליפידמיה היא מצב כרוני וחמור המאופיין בריכוזי שומנים חריגים בדם. Tesamorelin, אגוניסט GHRH, הוכח כמפחית רמות כולסטרול ורמות ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה (LDL), במיוחד במודלים של סוכרת מסוג 2 (T2DM).
התכונות האנטי דלקתיות והנוגדות חמצון של אנלוגים של GHRH נצפו גם במודלים של בעלי חיים לדיכאון וחרדה. יתר על כן, מחקרים נוירו-חקירים חשפו השפעות בלתי צפויות של GHRH והאגוניסט שלו בשימור זיכרון, קוגניציה והתקדמות מחלה ניוונית.
למרות שחלק מהאגוניסטים של GHRH אוהבים GHRH(1-44)NH2 הוכחו כדי לדכא שימור זיכרון, אחרים, כגון MR-409, יכולים לעצור אפופטוזיס עצבי ומוות תאים, ובכך להאט את ההזדקנות הנוירולוגית. יחד, ממצאים אלה מדגישים את הפוטנציאל הנוירולוגי של GHRH, ותומכים במחקר עתידי על היישום הקליני שלו.
מסקנות
הסקירה הנוכחית מדגישה את ההשפעות הקרדיווסקולריות, הסרטניות והנוירולוגיות של כמה אגוניסטים ואנטגוניסטים של GHRH. עם זאת, יש צורך במחקר נוסף כדי להבהיר את המנגנונים השונים המעורבים בפעילות של GHRH והאנלוגים שלו.
