בראיון זה, קארל בוקס דנה כיצד ניתוח סחף חלקיקים באמצעות כלי שטף משפר את ספיגת התרופות דרך הפה במחקר התרופות.
האם אתה יכול לספר לנו על צג הפירוק הדינמי של קשת PION?
צג הפירוק הדינמי של הקשת הוא מוצר הדגל של PION, ספקטרומטר UV סיבים אופטי שנועד להשתלב בכלי פירוק וחקירה שונים, הן מהפיון והן של יצרנים אחרים.
זה כולל עד שמונה בדיקות סיבים אופטיים שניתן להכניס לכלי מדידה. זה מאפשר לנו למדוד את הפירוק, המסיסות והחדירה של תרופות ישירות בתוך כלי השיט. ביטול הצורך להסיר דגימות לניתוח לא מקוון מספק תובנות בזמן אמת. המערכת לוכדת בדרך כלל נתונים כל 30 שניות, ומציעה מידע מפורט על התנהגות מדגם.
כיצד מוניטור הפירוק הדינמי של הקשת משתלב עם כלי הפירוק של PION להערכת ביצועי התרופות?
צג הפירוק הדינמי של הקשת יכול להשתלב בצורה חלקה בכמה מכלי הפירוק והספיגה של פיון. לדוגמה, בפיתוח מוקדם, ה- MicrofluxTM המערכת משתמשת בבדיקות קשת כדי למדוד חדירות תרופות על פני קרום המפריד בין תאי תורם ומקבלים. כשאנחנו מתרחשים לפיתוח קליני, כלים כמו Miniflux, BiofluxTMו- MacrofluxTM כנסו לשחק.
מערכות אלה כוללות תא תורם המופרד מתא מקבל על ידי קרום ביומימטי. בדיקות ה- UV של קשת המודדות את ריכוז הכלי התורמים ותא הספיגה של המקבל, מעריכים את ביצועי השטף הכוללים ומאפשרים הבנה מקיפה של התנהגות התרופות בשלבי התפתחות שונים.
האם אתה יכול להסביר את מושג הסחף החלקיקים ואת השפעתו על ספיגת התרופות?
מחקרים רבים מראים שכאשר מינון מרכיב תרופות פעיל (API) עולה על גבולות מסיסות המעי, ספיגת הפה יכולה להגדיל יותר מהצפוי. זה מצביע על כך שחלקיקים לא מפורידים יכולים להשפיע באופן משמעותי על תהליך הקליטה in vivo גם כאשר המסיסות מוגבלת.
סחף החלקיקים מתייחס לתופעה בה חלקיקים ננו -חלקיקים שלא נפתחו בניסוח תרופתי יכולים להתפזר לשכבת המים הבלתי -אדומה של הפיתרון הקיימת קרוב למשטח הממברנה ולהתמוסס שם. זה יכול להוביל לעלייה בחדירות התרופות, מה שמאפשר ספיגה משופרת.
קרדיט תמונה: areeya_ann/shutterstock.com
האם תוכל לשתף פרטים על מקרה המקרים של Piroxicam המדגים את האפקט נסחף החלקיקים וממצאיו?
ה- MicrofluxTM המנגנון שימש לחקר התנהגות השטף של פירוקיקם לא מטופל וננו -סוביות של פירוקסיקאם. זה היה שיתוף פעולה עם ננו -פורם בפינלנד, והעבודה הוצגה לראשונה בישיבה השנתית של חברת השחרור המבוקרת בשנת 2023.
ניסויים נערכו במאגר אצטט PH5 בעומסי תרופות שונים בצד התורם. שטף נמדד על פני קרום דרכי העיכול של פיון למאגר הכיור המקבל במקלט. העומסים על כלי התורם חרגו ממסיסותו של Piroxicam לכל הניסויים.
התוצאות הראו השפעה ברורה של גודל החלקיקים על שטף. הננו -סוזה של Piroxicam הדגים עלייה משמעותית בשטף בהשוואה להשעיית התפזורת. יתרה מזאת, הצלחנו לזהות את הגבול העליון של שיפור השטף, המתרחש כאשר שכבת המים הלא -מפורקת הופכת למסיסות רוויה. כימותנו כיצד סחף החלקיקים תרם לסך הכל בַּמַבחֵנָה שטף, שיש לו השלכות רחבות יותר מועילות לפיתוח ניסוחים המאפשרים.
המחקר מדגיש כיצד הפחתת גודל החלקיקים לא רק משפרת רק את שיעורי הפירוק אלא גם יכולה לשפר את חדירות התרופות, במיוחד עבור תרכובות בהן חדירות שכבת המים הבלתי מורכבת מגבילה את הספיגה. זה חשוב במיוחד לתרכובות המציגות חדירות קרום גבוהה ודורשות מינונים גבוהים. הפחתת גודל החלקיקים יכולה לשפר את ספיגת התרופות הכוללת במקרים אלה.
מה ההשלכות של ממצאים אלה על דוגמנות ביו -תרופות ו in vivo קְלִיטָה?
לממצאים השלכות משמעותיות הן על דוגמנות ביו -תרופות והן in vivo קְלִיטָה. שטח הפנים הגדול של המעי האנושי הוא קריטי בספיגת התרופות. שטח פנים זה נובע בעיקר מהקפלים והווילי המעגליים בקיר המעי.
בעת קנה מידה בַּמַבחֵנָה השטף תוצאות ל in vivo התנאים, עלינו להתאים את ההבדל בשטח הפנים של הממברנה ולגדול את התוצאות כדי להסביר את האופי התלת מימדי של המבנים הקפלים והווילי. למשל, שיפור פי שניים ב בַּמַבחֵנָה שטף יכול לתרגם לשיפור פי עשרה ב in vivo קליטה בגלל שטח הפנים המסופק על ידי מבני הווילי.
במקרה של חלקיקים ננו, אפקט הסחף של החלקיקים מאפשר חדירה לשכבת המים הלא -מורכבת, מה שמגדיל גם את כמות התרופה הזמינה לספיגה. זהו מחליף משחק כי מעוצב כראוי בַּמַבחֵנָה מבחני שטף מאפשרים למדענים להעריך את השיפור היחסי ב in vivo ספיגה מהפחתת ננוזיה.
איך המנבא של פיוןTM תוכנה עוזרת לתרגום בַּמַבחֵנָה תוצאות ל in vivo-נתונים רלוונטיים?
החיזוי החדש של פיוןTM תוכנת תוכנה נועדה לטפל בנתונים ממכשיר הקשת של פיון ומאפשרת תרגום של בַּמַבחֵנָה תוצאות ל- in vivoתחזיות רלוונטיות. אלה כוללים תיקון עבור in vivo תכונות מחסום ספיגה כמו עובי שכבת מים לא מפורסמת, קנה מידה של התוצאות על סמך חדירות התרופה ושטח הפנים המעי הזמין, מה שמסביר את הבדלי פינוי המינון בין בַּמַבחֵנָה וכן in vivo מערכות, וביצוע התאמות נחוצות לזמן מעבר מעיים. המסה הכוללת שנקלטה in vivo מחושב, ומעניק לנו את המינון הסופג המרבי. לאחר מכן נקבע השבר האוראלי שנספג על ידי חלוקת המסה הכוללת שנספגת במינון המנוהל והמרתו לאחוז.
חיזוי פיוןTM תוכנה משתמשת במסגרת הבטן כדי לסייע במודל ספיגת תרופות. איך יכול בַּמַבחֵנָה משתמשים בשטף במסגרת זו?
המסגרת התיאורטית המאוחדת במערכת העיכול (מעי), כפי שתואר בספרו של Kiyohiko Sugano "דוגמנות והדמיות ביו -תרופות: תיאוריה, תרגול, שיטה ויישומים"שפורסם על ידי Wiley בשנת 2012, מורכב ממערכת משוואות המודללות תהליכי מפתח כמו פירוק, משקעים וספיגה.
מסגרת זו דורשת פרמטרי קלט, כולל תכונות וקבועים פיזיקו -כימיים מדודים מדודים, כדי לבצע תחזיות מדויקות. פרמטרים אלה מחשבים את שיעורי הפירוק והמשקעים וקובעים חדירת תרופות, ובסופו של דבר מובילים להערכת ספיגת הפה.
בעוד שהמשוואות עשויות להראות מורכבות, היבט מעניין במודל זה הוא זה בַּמַבחֵנָה שטף יכול לשמש כפונדקאית עבור רבים מתהליכי הפירוק והחיבור המעורבים. באמצעות תוצאות שטף שהתקבלו ממבחני השטף של PION, ניתן להחליף רבים מהמשוואות המסדירות פירוק וחדירות במסגרת המעיים.
זה מאפשר לקבוע את כמות החומר המחלחל לדופן המעי באמצעות ערך השטף בלבד, בתנאי שהוא נתמך על ידי התנהגות מסיסות והתנהגות פירוק שנצפתה בכלי התורם. הדיוק של תחזיות אלה תלוי בהבטחת המבחן הניסוי נועד לחקות מקרוב את תנאי המעי.
מקרה מקרה נוסף נערך בשיתוף פעולה עם חוקרים באוניברסיטת ריטסומיקן. כיצד תוצאות מבחני השטף של Celecox מדגימות את ההשפעה של סחף החלקיקים על חיזוי ספיגת התרופות דרך הפה?
מחקר אחר שיתף פעולה עם שיורי אישידה וקייו סוגנו באוניברסיטת ריטסומיקן ביפן. המטרה העיקרית הייתה לבחון את ההשפעה של סחף החלקיקים על בַּמַבחֵנָה שטף של ניסוחים של celecoxib ומשתמש בנתונים אלה כדי לחזות in vivo ספיגת אוראלית אנושית.
הניסוח המשווק, Celecox, מכיל אחוז גבוה של חלקיקים ננו -מיושנים, שיכולים להשפיע על הפרמקוקינטיקה שלה. המחקר שלנו, שהוצג בתחילה בישיבה השנתית של AAPS בשנת 2023, בדק כיצד חלקיקים ננו -ננו משפיעים על ספיגת התרופות. תוצאות בדיקת השטף של Celecox מדגישות כיצד שילוב אפקט הסחף החלקיקים במודלים חזויים משפר משמעותית את הדיוק של הערכות שבר של דרך הפה.
בעת שימוש בתוכנת החיזוי מבלי לשקול סחף חלקיקים, השבר הגבוה ביותר שנספג נצפה במינון המנוהל הנמוך ביותר, ואילו השבר הנמוך ביותר שנספג מתרחש במינון הגבוה ביותר. תוצאה זו נובעת בעיקר מכך שהתרופה מוגבלת משמעותית על ידי מסיסות וחדירות של שכבת מים לא מפורקת, עם ספיגה דרך הפה החזויה למינון הגבוה ביותר שנותר מתחת ל -10% לאורך זמן המעיים של מעיים.
עם זאת, כאשר אחראי על אפקט הסחף של החלקיקים במודל, שיעור השטף הנובע מסחף החלקיקים מוגדר על בסיס הגישה של VILLI, מה שמוביל לשיפור בולט בחיזוי שבר התרופה הפה הכולל שנספג בכל רמות המינון. התאמה זו הופכת את התחזיות להתאמה יותר עם נתונים שפורסמו על שבר אוראלי שפורסם.
ההשוואה בין ערכים שנחשפים שבר שנחזה מראה כי התעלמות מסחף החלקיקים גורמת לאומדנים לא מדויקים יותר ויותר במינונים גבוהים יותר. בהתחשב באפקט ההסחף של החלקיקים, מיישר בצורה מדויקת יותר בַּמַבחֵנָה תחזיות עם הצפוי in vivo ערכים. מחקר זה מדגים כי ניתן להשתמש בנתוני שטף כדי להעריך את המוחלט in vivo שבר של התרופה שנקלטה, קבע את תרומתו של סחף החלקיקים לערך השטף הכולל, והתאם להשפעתו בעת קנה מידה ל in vivo תנאים.
לסיכום, מבחני שטף PION מספקים תמיכה חשובה בפיתוח של ניסוחים מאפשרים על ידי זיהוי השפעות סחף של חלקיקים, הערכת שיפורי זמינות ביולוגית כתוצאה מגישה משופרת של פני השטח, ושכלול תחזיות ספיגת התרופות במחקרים קליניים.
צפו בסמינר מקוון: שימוש בכלי שטף כדי להדגים את ההשפעה של השפעת הסחף של החלקיקים על ספיגת תרופות דרך הפה
אודות קארל קופסה
קארל בוקס מונה לממונה על המדע הראשי (אירופה) ב- PION (בריטניה) בשנת 2020. הוא מעורב בפונקציות מדעיות וכימיה בתוך החברה, כמו גם תומך בפעילויות מסחריות ופיתוח עסקי. המומחיות שלו נמצאת בתחום המדידות הפיזיקו -כימיות, שם הוא יצר קריירה מצליחה בפיתוח מכשור חדש ומבחנים לתמיכה בגילוי ופיתוח תרופות.
אודות PION INC
כאשר נתונים חשובים אנו מיישמים את היכולות לפיתרון בעיות בבעיות כדי לעזור לך להגיע למסקנה בטוחה באתגרי אפיון התרופות שלך.
PION תומך בפיתוח תרופות מצילות חיים ושיפר חיים על ידי מתן כלים למפתחי תרופות, ניסוחים מדענים וייצור תרופות. עבור מפתחי תרופות בשלב מוקדם, הטכנולוגיות והשירותים האנליטיים המתקדמים שלנו מאפשרים בַּמַבחֵנָה מדידות של מסיסות, חדירות, PKA וליפופיליות, ומספקות נתונים חיוניים לשיפור בחירת המועמדים והחלטות הניסוחים הן עבור צורות מינון בעל פה ותת עורית. בהמשך הפיתוח, הומוגניזרים בלחץ גבוה מאפשרים הפחתת גודל החלקיקים ומבטיחים עקביות חומרים מסולם ספסל לייצור.
