מדוע איבוד כרומוזום Y הוא יותר מגנטיקה – זה מפתח להבנת הפערים בבריאות הגבר.
מאמר סקירה: ההשפעות של אובדן כרומוזום Y על בריאות הגבר. קרדיט תמונה: Rost9 / Shutterstock
במאמר סקירה שפורסם לאחרונה בכתב העת טבע ביקורות גנטיקהחוקרים דנו בהבנה הנוכחית לגבי אובדן כרומוזום Y (LOY) והשפעותיו על מחלות שונות ועל מערכת החיסון. מסקנותיהם מצביעות על כך ש-LOY היא מוטציה דינמית המשפיעה באופן משמעותי על תפקוד מערכת החיסון, מה שמדגיש את תפקידה כסמן ביולוגי פוטנציאלי ומטרת טיפול.
רֶקַע
LOY בתאים זכריים אנושיים זוהה לראשונה לפני למעלה מ-60 שנה אך זכה לתשומת לב משמעותית רק לאחרונה. בתחילה חשבו שיש השפעה מועטה מעבר להבחנה מינית וייצור זרע, LOY מוכרת כיום כמוטציה סומטית נפוצה עם השפעות רחבות.
מחקרים עדכניים גילו שמקור LOY משגיאות מיטוטיות, הכרוכות לרוב בלכידת כרומוזום Y במיקרו-גרעינים, אשר בסופו של דבר מתפוררים. מחקר מאז 2014 קשר את LOY לסיכון מוגבר לתמותה, סרטן ומחלת אלצהיימר, כאשר גורמים סביבתיים כמו עישון תורמים להתרחשותו. בניגוד למוטציות אחרות, LOY הוא תמיד אירוע פסיפס ואינו יכול לעבור בתורשה.
ההתקדמות האחרונה בריצוף כרומוזומי Y החייאה את המחקר, והגבירה את ההבנה שלנו לגבי תפקידה של LOY בבריאות ובמחלות. יתרה מכך, LOY נתפס יותר ויותר כסמן של חוסר יציבות גנום ואינדיקטור ביולוגי ללחץ סביבתי.
שכיחות ומנגנונים בסיסיים
LOY קורה עקב טעויות בחלוקת תאים, הגורמות לכרומוזום Y להתפרק או ללכת לאיבוד. המבנה הייחודי של כרומוזום ה-Y והקצוות הקצרים (טלומרים) מגדילים את הסיכוי שלו להילכד במבנים זעירים הנקראים מיקרו-גרעינים, שבסופו של דבר מתפרקים. תהליך זה קשור להזדקנות, מכיוון שלתאים מבוגרים נוטים להיות יותר מיקרוגרעינים, מה שמוביל לסיכויים גבוהים יותר ל-LOY.
מצב זה קשור בעיקר להזדקנות, שכן הסיכון עולה עם הגיל עקב יותר חלוקות תאים לאורך זמן. שכיחות LOY עולה באופן אקספוננציאלי בגברים מעל גיל 40 וניתן לזהות אותה אפילו באנשים צעירים יותר, עד גיל 19. מחקרים מאשרים מתאם חזק הקשור לגיל עם LOY, שנצפה גם במינים אחרים.
מלבד הגיל, גורמים סביבתיים כמו עישון וחשיפה לרעלים, כמו ארסן וגליפוסט, תורמים ל-LOY. עישון, במיוחד, מגביר את הסיכון ל-LOY, אך הפסקה יכולה להפחית אותו. נטייה גנטית היא גורם נוסף, עם 156 לוקוסים גנומיים שזוהו כמקושרים ל-LOY, שרבים מהם מעורבים בתיקון DNA ובוויסות מחזור התא.
LOY נמצא לעתים קרובות בתאי דם, משפיע על תפקוד מערכת החיסון ותורם לסיכוני מחלות, כולל סוגי סרטן מסוימים. זה פחות נפוץ ברקמות כמו תאים בוקאליים ופלאקים טרשתיים. ההשפעה של LOY על הבריאות כוללת ירידה בתוחלת החיים של גברים בהשוואה לנשים, עם קשרים פוטנציאליים למחלות מוח כמו אלצהיימר.
בנוסף, LOY קיים בעיקר בתאים עם תחלופה גבוהה, כגון תאים המטופואטיים, תוך שימת דגש על אופיו הדינמי והרלוונטיות להזדקנות.
השלכות ותנאים נלווים
LOY בתאים מוביל למחיקה של גנים מקודדים בכרומוזום Y, אשר משפיע על תפקודים חיסוניים של לויקוציטים ועלול לגרום להיפו-מתילציה של הגנים במהלך התמיינות לויקוציטים. חוסר הוויסות של קולטני המחסום החיסוני, כגון PD1 ו-LAG3, נקשר לתגובות חיסוניות לקויות, כולל חסינות מופחתת נגד גידולים.
LOY משפיע גם על ספירת טסיות הדם ותאי הדם האדומים, מה שעלול לתרום לסיבוכים כמו פקקת בגברים חולים במחלה קשה עם מחלת הקורונה 2019 (COVID-19).
המצב הוא דינמי, כאשר תאים חיוביים ל-LOY מתרחבים ומתכווצים עם הזמן. מחקרים הראו קשר בין LOY והורמוני מין, כולל שינוי ברמות הטסטוסטרון ורמות גבוהות יותר של גלובולין קושר הורמוני מין (SHBG).
תאים מושפעים עשויים לעבור בחירה חיובית, מטפחת סביבה מדכאת חיסונית שעשויה לקדם את צמיחת הגידול. יתרון סלקטיבי זה נצפה במונוציטים, תאי T ותאי הורגים טבעיים, עם השפעות שונות על ויסות החיסון בין סוגי התאים. בחלק מהתאים, LOY עלול לפגוע בתגובות החיסון בגידולים, בעוד שהשפעותיו על מונוציטים שונות.
LOY מקושר למחלות שונות, כולל סרטן, מחלות לב וכלי דם (CVD), מחלות ניווניות כמו אלצהיימר ומחלות זיהומיות כגון COVID-19. במחלת אלצהיימר, LOY במיקרוגליה תורם לדלקת עצבית, בעוד שב-CVD, מונוציטים עם LOY מניעים פיברוזיס לבבי באמצעות איתות בתיווך TGFβ.
מחקרים מוקדמים העלו כי LOY בתאי דם מתאם עם תוחלת חיים קצרה יותר ורגישות מוגברת למצבים כמו סרטן, במיוחד אצל גברים.
במהלך COVID-19, LOY בתאי חיסון כמו נויטרופילים קשור לתוצאות גרועות יותר אצל גברים. ממצאים אלו מצביעים על כך ש-LOY עשוי למלא תפקיד בהתקדמות המחלה, במיוחד אצל גברים, על ידי פגיעה בתגובות החיסון, ויש צורך במחקרים נוספים כדי להבהיר את המנגנונים הבסיסיים.
מסקנות
המחקר על כרומוזום Y בבני אדם התרחב מעבר לתפקידו הקריטי בקביעת מין, וחשף את מעורבותו במחלות כמו סרטן שלפוחית השתן, פיברוזיס לב ואלצהיימר. LOY קשור לתפקוד לקוי של המערכת החיסונית, להזדקנות ולאי יציבות הגנום, במיוחד אצל גברים, ויכול להיות סמן למחלות כרוניות. למרות שהמנגנונים הבסיסיים של LOY עדיין לא ברורים, מחקר עתידי עשוי לזהות מוטציות או גורמים ספציפיים המעוררים LOY. לדוגמה, מחקרים המכוונים ל-TGFβ במודלים של בעלי חיים הראו הבטחה בהפחתת פיברוזיס לבבי הנגרמת על ידי LOY, והצביעו על הפוטנציאל שלו כמטרה טיפולית. מוטציה זו יכולה להסביר תוחלת חיים קצרה יותר בגברים, מכיוון שהיא משפיעה על ביטוי גנים ותגובות חיסוניות, מה שמרמז על LOY הוא גורם מפתח בפערים בבריאות הגבר.
דרוש מחקר נוסף כדי להבין את השפעותיו ואת המטרות הטיפוליות הפוטנציאליות שלו.
