במאמר שפורסם בכתב העת חומרים מזיניםמחברים מאוניברסיטת פלורידה A&M סיכמו את המחקר האחרון על הפוטנציאל האנטי-סרטני של קאמפרול (3,4′,5,7-tetrahydroxyflavone) נגד סרטן שד טריפל שלילי (TNBC).
מקורות והשפעות פרמקולוגיות של קאמפרול. סקירה: ההשפעות האנטי-סרטניות והפוטנציאל הטיפולי של קאמפרול בסרטן שד משולש-שלילי
רקע כללי
סרטן השד הוא מחלה הטרוגנית ביותר עם קבוצות תאים מגוונות מבחינה פנוטיפית וגנטית. גורמי הסיכון השכיחים ביותר להתפתחות מחלה זו כוללים מגדר, מוצא אתני, מבנה גנטי, אורח חיים, גורמים גיאוגרפיים וחשיפה לקרינה.
סרטן השד הוא הגורם השני למוות הקשור לסרטן בקרב נשים בארצות הברית. כ-13% מהנשים בארה"ב צפויות לפתח סרטן שד במהלך חייהן.
בין תתי הסוגים השונים, סרטן שד משולש שלילי (TNBC) הוא פנוטיפ אגרסיבי המהווה כ-10-15% מכלל מקרי סרטן השד. היעדר אסטרוגן, פרוגסטרון וקולטני גדילה אפידרמיס אנושיים ב-TNBC מאתגר לטפל בטיפול הורמונלי סטנדרטי.
מטבוליזם של קאמפרול
מחקרים שחקרו את הפוטנציאל הטיפולי של פיטוכימיקלים זיהו מספר תרכובות טבעיות בעלות תכונות אנטי-סרטניות ומונעות כימותרפיה, כולל אנלוגים של טקסנים, וינבלסטין, וינקריסטין ופודופילוטוקסין. תרכובות אלו נמצאו גם כמפחיתות את העמידות לכימות ומגבירות את הרגישות הכימית של תאים סרטניים כלפי חומרים כימותרפיים סטנדרטיים.
Kaempferol הוא פלבנואיד טבעי עם תכונות נוגדות חמצון, אנטי דלקתיות, אנטי סרטניות, מונעות כימותרפיה, הגנה על הלב והגנה על עצבים. הוא נמצא בדרך כלל בירקות כמו ברוקולי, צלפים, כרוב, בצל, אפונה ירוקה, קייל ותרד, ובגרגרים כמו תותים, דומדמניות ופטל שחור.
תרכובת ליפופילית זו נספגת בעיקר דרך המעי הדק ועוברת חילוף חומרים נרחב בכבד ליצירת מלחי מתיל או סולפט. המיקרוביוטה של המעי גם מעבירה את קאמפרול לאגליקונים ולכמה תרכובות פנוליות.
כל המטבוליטים של קאמפרול נספגים במחזור הדם, מופצים ברקמות שונות ומופרשים בצואה ובשתן.
Kaempferol בטיפול בסרטן
פעילויות אנטי-גידוליות, אנטי-פרוליפרטיביות ופרו-אפופטוטיות של קאמפרול נצפו כנגד סוגים שונים של סרטן, כולל סרטן כבד, ריאות, המעי הגס, הלבלב, הכליות, העצמות, השחלות והשד.
נמצא כי Kaempferol, המשמש בשילוב עם חומרים כימותרפיים, מגביר את היעילות של כימותרפיה על ידי תאים סרטניים בעלי רגישות כימותרפיה. נמצא כי Kaempferol גם הופך את העמידות הכימית של תרופות כימותרפיות סטנדרטיות על ידי אפנון מסלולי איתות תוך תאיים שונים.
אופן הפעולה האנטי סרטני של קאמפרול בסרטן השד
ידוע כי חשיפה לכל החיים לאסטרוגן אנדוגני ואקסוגני קשורה לסיכון להתפתחות סרטן השד. למרות היותו הפיטואסטרוגן התזונתי הנצרך ביותר, נמצא כי קאמפרול מפעיל פעילות אנטי-סרטנית הן בהתנהגות תלויה באסטרוגן והן באופן בלתי תלוי באסטרוגן.
השפעת הפלבנואיד קאמפרול על התפתחות והתקדמות סרטן השד. חיצים ירוקים מציינים אינדוקציה וחצים אדומים מציינים עיכוב.
בתאי סרטן שד תלויי אסטרוגן ובלתי תלויים באסטרוגן, נמצא כי קאמפרול מגביר את סינתזת ה-DNA בריכוזים נמוכים ומעכב את סינתזת ה-DNA וצמיחת התאים בריכוזים גבוהים.
נמצא כי קאמפרול מפעיל פעילויות אסטרוגניות ואנטי-אסטרוגניות כאחד, בהתאם לריכוז המשמש. ידוע שהפעילות האגוניסטית של האסטרוגן שלו קשורה לעיכוב של סינתזת DNA וצמיחת תאים.
עדויות זמינות מצביעות על כך שקאמפרול מעכב את התפשטות תאי TNBC על ידי גרימת אפופטוזיס ועצירת מחזור התא בשלב G2/M. זה גם יכול לעכב את האנזים סינתטאז חומצת שומן כדי להפחית את צמיחת התאים ולגרום לאפופטוזיס בתאי סרטן השד המבטאים יתר על המידה אנזים זה.
עדויות שנאספו ממודלים של תרבית תאים דו-ממדיים ותלת-ממדיים מצביעות על כך שקאמפרול גורם לאפופטוזיס של תאי סרטן השד על ידי אפופטוזיס של מסלול האיתות ERK/MEK1/ELK1.
לגבי הכוונה למסלולים אסטרוגניים, עדויות מצביעות על כך שקאמפרול נוגד את התפשטות תאי סרטן השד בתיווך אסטרוגן על ידי הגברת הביטוי של cathepsin, cyclin D1 ו-cyclin E והורדת הביטוי של Bax ו-p21.
יתר על כן, נמצא כי קאמפרול מונע את הטרנספורמציה הממאירה של תאי סרטן השד על ידי עיכוב התפשטות התאים דרך מסלולים תלויי אסטרוגן.
קאמפרול, בריכוז נמוך וגבוה, נמצא כמפחית את הכדאיות של תאי סרטן שד חיוביים לאסטרוגן ושלילי לאסטרוגן, בהתאמה. השפעות אלו קשורות להפחתת ביטויי mRNA וחלבונים של אסטרוגן-אלפא וביטויים מופחתים של קולטן פרוגסטרון, קולטן לאינסולין וציקלין D1.
לגבי פעילות נוגדת חמצון, עדויות מצביעות על כך שקאמפרול מעכב יצירת מלכודות חוץ-תאיות נויטרופילים, מפחית את הייצור של מיני חמצן תגובתיים (ROS) ומעכב גרורות של סרטן השד.
נמצא ש-Kaempferol מייצר סינרגיה של הפעילות האנטי-אוקסידטיבית של פיסטין (חומר נוגד סרטן נוסף) ומפעיל את בן משפחת ההיסטון גמא-H2A X (H2AX), מה שמוביל לנזק ל-DNA ולאפופטוזיס.
דוקסורוביצין, חומר כימותרפי מבוסס היטב, ידוע כגורם למצוקות שונות, כולל רעילות כלי דם ורעילות לב. נמצא כי Kaempferol מחזיר את המצוקות הללו על ידי ויסות רמות ROS.
לגבי פעילויות אנטי-גרורות ואנטי-פולשניות, עדויות מצביעות על כך שקאמפרול מעכב את ההפעלה של חלבונים קושרים RhoA, Rac ו-GTP המעורבים בסידור מיקרופילמנטים, מה שמוביל לעיכוב נדידת תאי TNBC.
כמו כן, נמצא כי קאמפרול מעכב היצמדות, תנועתיות ונדידה של תאי TNBC על ידי הפחתת הביטוי של מטריקס מטלופרוטאינאז-2 (MMP-2) ו-MMP-9.
ניסוחים פרמצבטיים של קמפרול
מספר תכשירים ומערכות אספקה פותחו כדי להתגבר על האתגרים הקשורים במסיסות ירודה במים ובזמינות ביולוגית מוגבלת של קאמפרול.
ננו-אמולסיה MNE עמוסת Kaempferol פותחה עם צ'יטוסן להדבקה ברירית להשגת מתן באף. המוצר הראה חדירות גבוהה על פני רירית האף ופעילות אנטי סרטנית גבוהה כנגד תאי גליומה.
ננו-חלקיקי זהב של Kaempferol הראו גם תאימות ביולוגית חזקה ופעילות פרו-אפופטוטית ואנטי-אנגיוגנית מוגברת בתאי סרטן השד.
עדויות קליניות
ניסוי קליני שכלל מבוגרים בריאים הראה שמנה יומית של קאמפרול במינון גבוה במשך ארבעה שבועות אינה קשורה לתופעות לוואי.
ניסוי נוסף שכלל מעשנים גברים הראה שצריכה תזונתית ברמה גבוהה של קאמפרול קשורה להפחתה במתווכים פרו-דלקתיים.
דרושים ניסויים קליניים נוספים כדי להבין באופן סופי את הפוטנציאל של קאמפרול בטיפול בסרטן.
