מחקר: שינויים פרוטאומיים במחלת אלצהיימר הקשורים לפתולוגיות מתקדמת של רובד Aβ ופתולוגיות סבך טאו. קרדיט תמונה: Kateryna Kon / Shutterstock
המחקר משתמש בהדמיית PET ובפרוטאומיקת נוזל השדרה כדי לזהות 127 חלבונים שונים הקשורים למחלת אלצהיימר, תוך הדגשת חתימות מולקולריות ייחודיות ומטרות טיפוליות פוטנציאליות.
במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת מדעי המוח בטבעחוקרים משבדיה ומארצות הברית השתמשו בהדמיית פליטת פוזיטרונים (PET) בשילוב עם ניתוח פרוטאומי של דגימות נוזל מוחי מאוכלוסיית מחקר גדולה המכסה את ספקטרום מחלת האלצהיימר כדי למדוד את עומסי העמילואיד β והטאו ולהבין את האירועים המולקולריים העומדים בבסיס אלצהיימר. פתולוגיה של מחלה.
רֶקַע
מחלת אלצהיימר מאופיינת בהצטברות ובהצטברות של סיבי עמילואיד β וטאו היוצרים טבלאות נוירו-פיברילריות במוח. הניוון העצבי והירידה הקוגניטיבית המתרחשים עם מחלת אלצהיימר נגרמים מהיווצרות ראשונית של רובדי עמילואיד β, אשר מקלים על היווצרות והתפשטות של סבכי טאו נוירו-פיברילריים לתוך הניאוקורטקס.
עם זאת, למרות שהתפקידים של רובדי עמילואיד β ושל סיבים טאו ידועים, מחלת אלצהיימר היא רב-גורמית וכוללת חלבונים רבים ומסלולים ביולוגיים אחרים. מחקרים אחרונים שביצעו ניתוחים פרוטאומיים על נוזל מוחי מצאו שינויים משמעותיים ברמות של מספר חלבונים על פני שלבים שונים של המחלה.
יתר על כן, בהשוואה לסמנים ביולוגיים מסורתיים כגון עמילואיד β ורמות טאו פוספוריל, השימוש בטכניקות הדמיה מתקדמות כגון סריקות PET סיפק גם תובנות מדויקות יותר לגבי הפתולוגיה של המוח במחלת אלצהיימר.
לגבי המחקר
במחקר הנוכחי, החוקרים שילבו טכניקות הדמיית PET וניתוח פרוטאומי של נוזל מוחי כדי למדוד את ההצטברות של עמילואיד β ו-tau tangles בקבוצה של חולי אלצהיימר בשלבים שונים של פתולוגיה של המחלה. הם התמקדו בהבנת השינויים הפרוטאומיים המתרחשים בשלבים פתולוגיים שונים ולא בשינויים בתסמינים הקוגניטיביים.
המחקר כלל 877 משתתפים שעברו פנוטיפ כחלק ממחקר BioFINDER-2, אשר ערך ניתוח פרוטאומי של דגימות נוזל מוחי מכל המשתתפים. החוקרים השתמשו בפתולוגיות עמילואיד β ו-tau כדי לסווג את המשתתפים לקבוצות שונות.
היחס בין עמילואיד β 42 לעמילואיד β 40 בדגימות נוזל המוח השדרתי, המשמש בדרך כלל לאיתור רובדי עמילואיד β במוח, שימש לזיהוי פתולוגיה עמילואיד β. פתולוגיית טאו נקבעה באמצעות הדמיית tau-PET, אשר יכולה להמחיש ספירלי טאו בלתי מסיסים בקליפת המוח.
המשתתפים סווגו לארבע קבוצות: אלו ללא פתולוגיות עמילואיד β או טאו, אלו שהיו חיוביות עמילואיד β וטאו שליליות, אלו שהיו חיוביות עבור עמילואיד β וגם טאו, ואלו שסבלו ממחלה נוירודגנרטיבית ללא עמילואיד β או פתולוגיות טאו.
כדי לקבוע אילו חלבונים היו בשפע דיפרנציאלי בשלבים המוקדמים של מחלת האלצהיימר, המדענים השוו תחילה את רמות החלבון בין הקבוצה החיובית היחידה לעמילואיד β לבין הקבוצה השלילית עבור עמילואיד β וטאו כאחד.
לאחר מכן, השוואות בין הקבוצה שהייתה חיובית רק לעמילואיד β לבין הקבוצה שהייתה חיובית הן לעמילואיד β והן ל-tau גילו את החלבונים שהיו קשורים לשלבים המתקדמים יותר של מחלת האלצהיימר שהתבטאו בפתולוגיה של טאו.
גורמים כמו רמות חלבון כלליות, מין וגיל נכללו כמשתנים במחקר. יתר על כן, הממצאים אושרו באמצעות קבוצה נפרדת מאוכלוסיית המחקר המקורית. יוזמת נוירו-דמיית מחלת אלצהיימר שימשה גם כדי לאמת את הממצאים.
תעתיקי הדמיה בחנו גם את הקשר בין הצטברות עמילואיד β ו-tau לבין החלבונים המוקדמים לביטוי דיפרנציאלי. השוואות של החלבונים המובעים באופן דיפרנציאלי במחלת אלצהיימר עם אלו ממחלות נוירודגנרטיביות אחרות שאינן מערבות עמילואיד β ופתולוגיות טאו סייעו גם הן לקבוע את הספציפיות של חלבונים אלו במחלת אלצהיימר.
מכל משתתפי BioFINDER-2 עם נתונים פרוטאומיים של Olink מ-CSF, הערכנו תחילה DAPs על פני קטגוריות A/T השונות. מ-DAPs אלה, הערכנו אם: (1) הם קשורים באופן עצמאי לפלאקים של Aβ או לעומס הפתולוגי של טאו סבך (PET בסיס) ולקצב השינוי (PET אורכי); (2) ביטוי הגנים האזורי של החלבונים במוח תאם את דפוס ה-PET האזורי; ו-(3) הם הועשרו בסוגי תאים שונים או בתהליכים ביולוגיים באמצעות ניתוחי העשרה. לבסוף, הפקנו מודולים לביטוי משותף של חלבון כדי לחקור את החפיפה בין מודולים כאלה לבין ה-DAPs.
תוצאות
המחקר זיהה 127 חלבונים בשפע דיפרנציאלי על פני הספקטרום של הפתולוגיה של מחלת האלצהיימר. החלבונים הקשורים לפתולוגיה עמילואיד β באו לידי ביטוי בעיקר בתאי גליה. שני החלבונים השופעים באופן דיפרנציאלי היו SMOC1, חלבון קושר סידן מודולרי 1, ותת-יחידת אינטגרין אלפא M (ITGAM).
חלבונים רבים המעורבים במטבוליזם של אדנוזין טריפוספט (ATP) הראו קשרים עצמאיים עם הצטברות טאו וסבכים והיו בשפע דיפרנציאלי בתאי העצב. יתר על כן, הפרוטאום של מחלת האלצהיימר זוהה כמובחן מכיוון שהחלבונים השופעים באופן דיפרנציאלי הראו חפיפה של 20% בלבד לאלו ממחלות ניווניות אחרות.
חלבונים אלה בשפע דיפרנציאלי הראו גם קשרים לתהליכים ביולוגיים שונים. החלבונים שהיו בשפע באופן דיפרנציאלי בשלבים המוקדמים של מחלת האלצהיימר היו קשורים לניקוי רעלים תאי ולהעברה על פני סינפסות, בעוד שהחלבונים שהיו בשפע דיפרנציאלי בשלבים המאוחרים של המחלה היו מעורבים במבנה התא ובתהליכים מטבוליים.
חלבונים כגון חלבון קושר חומצות שומן 3 ו-enolase 2 נמצאו קשורים רק לפתולוגיה של טאו ולא לפתולוגיה של עמילואיד β, מה שמצביע על הפוטנציאל להשתמש בחלבונים אלו כסמנים לזיהוי ניוון עצבי הקשור לטאו במחלת אלצהיימר.
מסקנות
בסך הכל, הממצאים העריכו באופן מקיף את השפע הדיפרנציאלי של חלבונים בשלבים שונים של מחלת האלצהיימר והדגישו את המסלולים המולקולריים המובהקים המעורבים בשלבי מחלה שונים. ממצאים אלה מדגישים כמה מהחתימות החלבוניות של הפתולוגיות השונות של מחלת האלצהיימר ומספקים מטרות פוטנציאליות לאסטרטגיות טיפוליות חדשות.
