הגנה מפני תמותה הקשורה לספטס

מחקר חדש מגלה כיצד פלואוקסטין מגביר את ההגנה על החיסון ומונע נזק לב ומטבולי של אלח דם.

לִלמוֹד: פלואוקסטין מקדם הגנות מטבוליות תלויות IL-10 להגנה מפני קטלניות הנגרמת על ידי אלח דםו קרדיט תמונה: Luchschenf/Shutterstock.com

במחקר שפורסם לאחרונה ב- Science Advances, החוקרים הראו כי פלואוקסטין, מעכב ספיגה חוזרת של סרוטונין סלקטיבי (SSRI), מקדם הגנות מטבוליות להגנה מפני מוות הנגרם על ידי אלח דם.

רֶקַע

אלח דם הוא מצב מסכן חיים הנגרם כתוצאה מתגובה לא מוסדרת לזיהום. מספר ניסויים בוצעו כדי למקד ציטוקינים פרו-דלקתיים באמצעות נוגדנים מנטרלים, אם כי הם השיגו מעט הצלחה.

הסיבות האפשריות להצלחה לקויה של אסטרטגיה זו הן בכך שהיא הופכת את החולים לחיסון לחיסון, מה שהופך אותם לרגישים לזיהומים משניים, ולתזמון ההתערבות, שהוא קריטי ויש ליזום לפני שמתרחש נזק.

SSRI הם מהתרופות שנקבעו ביותר. במקור שפותח כדי למנוע ספיגה מחודשת בסרוטונין בשסע הסינפטי, ל- SSRIs יש השפעות היקפיות מגוונות, כולל ויסות מטבולי וחיסוני.

חוץ מזה, הוכח כי SSRI הוכח כמגן מפני אלח דם אצל בעלי חיים, ומשפר את התוצאות בחולים במחלת Coronavirus 2019 (COVID-19).

המחקר והממצאים

במחקר הנוכחי, החוקרים בדקו כיצד פלואוקסטין, SSRI, מווסת את התקדמות המחלות וההישרדות במודל עכבר של אלח דם.

ראשית, הם בדקו את ההשפעות המניעניות של פלואוקסטין על ידי טיפול מראש עם עכברים עם פלואוקסטין ומאתגר אותם עם מודל אלח דם פולימיקרוביאלי הכולל Staphylococcus אוורוס וכן Escherichia coliו הם ציינו כי טיפול מקדים מגן מפני מוות הנגרם על ידי זיהום.

טיפול מקדים מגן גם מפני סימני מחלות קליניות, כולל היפותרמיה ותחלואה. לעומת זאת, מתן טיפולי של פלואוקסטין לעכברים נגועים לא היה מגן. יתרה מזאת, עכברים נגועים בפלואוקסטין וגם בטיפול ברכב, הראו עלייה דומה בטרופונין I, סמן ביולוגי של שרירי לב.

עם זאת, בעלי חיים שטופלו בפלואוקסטין היו בעלי רמות נמוכות יותר של סמנים אחרים של נזק לב, כמו פפטיד נטריורטי מוחי (BNP), סמן ביולוגי של אי ספיקת לב וקריאטין קינאז, סמן ביולוגי לנזק לשריר השלד והלב.

טיפול מראש פלואוקסטין הגן גם על עכברים מפני נזק לכליות וכבד. עכברים המטופלים פלואוקסטין הראו את נטל הפתוגן המופחת באופן משמעותי בריאותיהם, בטחול, בכבד ובכליות, אך לא בלב.

בשלב הבא, הצוות מדד את רמות הסרוטונין בעכברים מסוג פראי יחסית לטריפטופן הידרוקסילאז 1^-/- ((TPH1^-/-) עכברים חסרי סרוטונין היקפי. עכברים מסוג פראי הראו רמות סרוטונין נמוכות יותר בלב, בכבד, בריאות ובטחול בהשוואה ל TPH1^-/- עכברים.

ניסויים נוספים הצביעו על כך שהגנה בתיווך פלואוקסטין מפני אלח דם אינה תלויה בסרוטונין היקפי.

יתר על כן, שעתיים לאחר ההדבקה, עכברים שטופלו בפלואוקסטין היו בעלי רמות כבד ומסתובבות גבוהות יותר באופן משמעותי של אינטרלוקין -10 (IL-10) בהשוואה לעכברים המוקדמים לרכב.

בשלב הבא, הצוות מצא כי ההשפעות האנטי דלקתיות של טיפול מראש פלואוקסטין בוטלו בעכברים חסרי IL-10 (IL10^-/- עכברים). מִלְבַד, IL10^-/- עכברים לא הוגנו מפני תחלואה הנגרמת על ידי אלח דם, כאשר ההגנה מפני המוות מופחתת ב -70%.

יתר על כן, עכברים נגועים מסוג פראי הראו רמות מוגברות של טריגליצרידים בסרום, ואילו עכברים נגועים בטיפול פלואוקסיטי, הראו רמות דומות כעכברים תמימים בזיהום. בשלב הבא, החוקרים בדקו האם ייצוא הטריגליצרידים של הכבד במהלך ההדבקה הושפע מטיפול מקדים פלואוקסיטי.

לשם כך, נמדדו עכברים שנדבקו מראש, נגועים ב- F-127 פלורוני, המעכב ליפופרוטאין ליפאז (LPL) ורמות הטריגליצרידים בסרום.

מקבלי פלואוקסטין הראו ירידה קלה וחסרת חשיבות בטריגליצרידים ארבע שעות לאחר מתן F-127 פלורוני.

הצוות גם ציין כי טיפול מקדים של פלואוקסטין העלה את הספיגה ההיקפית של הטריגליצרידים, שהיה נחוץ להגנה מפני תחלואה ומוות הנגרמים על ידי זיהום. בשלב הבא, החוקרים בדקו האם ייצור IL-10 חיוני לשמירה על רמות הטריגליצרידים במהלך אלח דם.

בעוד שעכברים שאינם נגועים לא הראו הבדלים ברמות הטריגליצרידים, הטרו-מטופלים, נגועים IL10^-/- עכברים העלו באופן משמעותי את רמות הטריגליצרידים בהשוואה לעמיתים מסוג פראי.

יתר על כן, מטופלים פלואוקסטין, נגועים IL10^-/- עכברים היו פחות סובלניים ליפידים מאשר עמיתיהם מסוגם הבר. הצוות בדק כיצד פלוקוסטין מגן מפני נזק לאיברים ותפקוד לקוי.

לשם כך הם התמקדו בלב, מכיוון שמקבלי פלואוקסטין היו מוגנים מפני רמות BNP גבוהות יותר.

הם ציינו כי עכברים מוגנים על ידי פלואוקסטין מוגנים מפני הצטברות טריגליצרידים חוץ רחמי בלב, ללא הבדלים ברמות הקואנזים האצטיל הפעיל קרבוקסילאז 1/2, רגולטור קריטי של חמצון חומצות שומן (FAO), על פני קבוצות טיפול.

חוץ מזה, לא היו שינויים בביטוי של גנים של FAO בלבם של עכברים נגועים ברכב ופלואוקסטין.

לבסוף, הצוות מינף מטבוליומיקה איזוטופית יציבה כדי לבחון את רמות החמצון הגלוקוז בלב ולפרופילציה של חומצה tricarboxylic (TCA) בעכברים נגועים ואינם נגועים בפלואוקסטין וברכב.

היו רמות נמוכות משמעותית של ביניים TCA שכותרתו בעכברים הנגועים בטיפול ברכב מאשר אצל עמיתים שאינם נגועים.

לעומת זאת, בעלי חיים נגועים בטיפול פלואוקסיטי, הראו רמות דומות של ביניים TCA שכותרתו כבקרות שאינן נגועות, מה שמרמז כי טיפול מקדים פלואוקסטין המוגן מפני ליקוי חמצון גלוקוז הנגרם על ידי אלח-אלף בלב.

מסקנות

המחקר הדגים כי פלואוקסטין משמש כחומר מניעתי המקדם הישרדות במודל עכבר של אלח דם. יתר על כן, השפעות המגן היו קשורות לירידה בנטל הפתוגן הכולל בריאות, בכליות, בטחול ובכבד.

יחד, הממצאים חושפים את ההשפעות המועילות למטרה של פלואוקסטין ואת המנגנון החיסוני המגן הבסיסי.