החוקרים מצאו כי הגן ASAH1 ממלא תפקיד מגן מכריע במניעת התקדמות של מחלות כבד שומניות לא אלכוהוליות (NAFLD) לצורות חמורות יותר של מחלות כבד על ידי ויסות הומאוסטזיס של השומנים בכבד ותהליכי תחזוקה סלולרית. הממצאים מהמחקר החדש ב כתב העת האמריקני לפתולוגיהשפורסם על ידי Elsevier, יש פוטנציאל ליידע אסטרטגיות טיפוליות חדשות ולשפר את התוצאות עבור חולי NAFLD.
הכבד מתפקד כצמח העיבוד הכימי של גופך, טיפול בשומנים וחומרים מזינים. עם זאת, אורח החיים של ימינו של בחירות תזונה לקויות וחוסר פעילות גופנית עלולות לגרום להצטברות יותר מדי שומן בכבד, מה שמוביל למגוון של מצבים מטבוליים כמו NAFLD. ההערכה היא כי כמאה מיליון אנשים בארצות הברית (כ- 25% מהאוכלוסייה) ואחד מכל שלושה אנשים בעולם מושפעים מ- NAFLD. כ- 25% מחולי NAFLD מתקדמים לשלב חמור יותר כולל דלקת בכבד (Steatohepatitis לא אלכוהולית, NASH) וצלקות (פיברוזיס כבד), מה שעלול להוביל לשחמת או אפילו לסרטן כבד. לפיכך, ההבנה כיצד NAFLD מתקדם ל- Fibrotic NASH חשובה לשיפור התוצאות של חולי NAFLD.
תפקוד ליזוזומלי לקוי (פירוק פסולת) מוביל להצטברות עודפי שומנים בתאי הכבד, החמרה של NAFLD ולתרומה להתקדמותו. על ידי ניתוח מערך נתונים קליני-פרופיל גנים (GSE163211) בקרב חולים שמנים, החוקרים זוהו ASAH1 כגן ליזוזומלי משמעותי שמתואם באופן חיובי עם שלבי NAFLD.
החוקר הראשי יאנג ג'אנג, דוקטורט, המחלקה למדעי התרופות והתרופות, המכללה לרוקחות, אוניברסיטת יוסטון, אומר, אומר, "NAFLD הפך לאתגר בריאותי עולמי גדול, בעוד שאפשרויות הטיפול הנוכחיות ל- NAFLD ו- NASH עדיין מוגבלות. היעדר טיפולים פרמקולוגיים מאושרים במיוחד עבור NASH עם פיברוזיס מייצג צורך רפואי משמעותי לא מסופק. במחקר זה הדגשנו את התפקיד המשמעותי של ASAH1 בהתקדמות NAFLD. למרות שמחקר קודם קבע קשרים בין ASAH1 מחלת גנים וכבד, מחקר זה הוא הראשון להדגים כיצד ASAH1 באופן ספציפי משפיע על עיבוד השומנים בתאי הכבד ומשפיע על התקדמות המחלה. "
החוקרים זוהו ASAH1 (קידוד חלבון בשם Acid Ceramidase (AC)) כגן חשוב שקשור לחומרת NAFLD. הנתונים שלהם הראו כי הסרה ASAH1 מתאי כבד החמירו משמעותית את הנזק בכבד, דלקת ופיברוזיס במודל של NAFLD הנגרם על ידי הזנת עכברים תזונה עתירת שומן וכולסטרול. ניתוח נוסף הראה כי ASAH1 מחסור הגביר את הצטברות השומנים המזיקים, שיבשו את חילוף החומרים בשומנים בשומנים, עורר לחץ סלולרי ופגע במערכת פינוי הפסולת של התא. ממצאים אלה מדגימים זאת ASAH1 ממלא תפקיד מגן מכריע במניעת ההתקדמות מ- NAFLD פשוט לצורות חמורות יותר של מחלות כבד (NASH פיברוטי) על ידי ויסות הומאוסטזיס של השומנים בכבד ותהליכי תחזוקה סלולרית.
ד"ר ג'אנג ממשיך, "זה מספק אסטרטגיות טיפוליות פוטנציאליות לחולי NAFLD על ידי מיקוד ASAH1 ביטוי או פעילות AC. בנוסף, על ידי ניטור הכבד ASAH1 ביטוי או פעילות AC, אנשי מקצוע קליניים עשויים לזהות חולים בסיכון גבוה יותר להתקדמות המחלה ובכך להודיע על אסטרטגיות התערבות ממוקדות למניעת סיבוכי כבד קשים כמו שחמת וקרצינומה בכבד ובסופו של דבר לשפר את תוצאות החולים. "
החוקר המשותף Rui Zuo, MMed., מועמד לתואר שלישי, אוניברסיטת יוסטון, המכללה לרוקחות, מוסיף: "בְּעוֹד ASAH1 מחסור השפיע על היבטים מרובים של חילוף החומרים בשומנים, הוא השפיע באופן ספציפי על רמות הכולסטרול אך לא טריגליצרידים – סלקטיביות זו לא הייתה צפויה בהתחשב בהן בדרך כלל מסלולי השומנים הקשורים זה לזה. בגופנו, טריגליצרידים וכולסטרול עובדים בדרך כלל כשותפים בלתי נפרדים במטבוליזם. כאשר אנו צורכים עודף קלוריות או מזון עתיר שומן, שני החומרים נוטים להצטבר בכבד שלנו בו זמנית. הם חולקים מסלולים נפוצים לעיבוד והובלה בכל הגוף והם מאוחסנים יחד בטיפות זעירות (שנקראות טיפות שומנים) בתוך תאי הכבד שלנו. זו הסיבה שהממצאים אודות ASAH1 הגנים היו בלתי צפויים במיוחד. כאשר גן זה נכה בתאי כבד, מצאנו שרמת הכולסטרול עלתה בעוד רמת הטריגליצריד נותרה ללא שינוי. זה יהיה כמו שיש שני פריטים שתמיד נעים יחד פתאום עוברים דרכים שונות – האחד מצטבר בזמן שהשני נשאר יציב. דפוס יוצא דופן זה מציע כי ASAH1 ג'ין ממלא תפקיד מיוחד יותר בניהול כולסטרול אך לא טריגליצרידים. זה הרחיב את ההבנה המסורתית שלנו כיצד מוסדרים טריגליצרידים וכולסטרול במהלך התקדמות NAFLD. "
נכון לעכשיו, אפשרויות הטיפול ב- NAFLD מוגבלות; הגישות העיקריות מתמקדות בשינויים באורח החיים, במיוחד ירידה במשקל באמצעות תזונה ופעילות גופנית, שקשה לחולים לשמור על טווח ארוך. אם לא מטופלים, NASH יכולה להתקדם בשלבי פיברוזיס לשחמת, ובשלב זה השתלת כבד הופכת לאפשרות המרפא היחידה. לפיכך, קיום טיפולים פרמקולוגיים יעילים למניעת התקדמות NAFLD יהיה בעל ערך כאפשרויות טיפוליות משלימות. מיקוד ASAH1 יש פוטנציאל לפתח טיפולים שלא רק מטפלים בתסמינים אלא עוזרים במניעת מחלת המחלה.
החוקר המשותף Mi Wang, MD, PhD, המחלקה למדעי התרופות הפרמקולוגיים והתרופות, המכללה לרוקחות, אוניברסיטת יוסטון, מסכמת: "כגסטרואנטרולוג קליני, אני באמת נרגש מהמשמעות של הממצאים שלנו עבור מטופלים הנאבקים עם מחלות כבד מטבוליות. מה שמשמח אותי במיוחד הוא שזיהינו סמן ספציפי – ASAH1 גן – זה יכול לעזור לנו לחזות אילו חולים נמצאים בסיכון גבוה יותר לכך שה- NAFLD שלהם הופך להיות חמור יותר. נכון לעכשיו, כשאני רואה חולים עם מחלת כבד שומנית בשלב מוקדם, זה מאתגר לספר להם בוודאות אם מצבם יישאר יציב או יחמיר. עם תגלית זו, ייתכן שנוכל להציע טיפול מותאם אישית יותר. אם נוכל לזהות אילו מטופלים יש נמוכים יותר ASAH1 ביטוי או פעילות AC, אנו יכולים להתמקד בהתערבויות אינטנסיביות יותר בסיכון הגבוה ביותר ואולי לנקוט בגישה שמרנית יותר עם אחרים. סוג זה של רפואה מדויקת הוא המקום בו אני מאמין שעתיד הטיפול במחלות כבד טמון. "
