בשנים האחרונות, טיפול אימונותרפי בסרטן, המודגם על ידי PD-1 וחסימת הליגנד PD-L1 שלו, עשה התקדמות מדהימה. אך בעוד שתרופות אימונותרפיה מציעות אפשרויות טיפול חדשות, רק כ-20% עד 40% מהמטופלים מגיבים לטיפולים אלו. הרוב לא מגיבים או מפתחים עמידות לתרופות. חוקרים מחפשים כעת דרכים להגביר את היקף הטיפול האימונותרפי בגידול על מנת להועיל למגוון רחב יותר של חולים.
דרך אחת כזו היא דרך חלבון טירוזין פוספטאז שאינו קולטן מסוג 2 (PTPN2) וחבר העל הקרוב שלו, PTPN1, שזוהו במחקרים קודמים כמאפננים מכריעים המעורבים בוויסות של מסלולי איתות של תאי מערכת החיסון המקדמים את התפתחות הגידול על ידי החלשת חסינות מכוונת גידול. . בעוד שהפיתוח של מעכבי PTPN2/PTPN1 התמודד עם אתגרים כתוצאה מפרמקוקינטיקה לא חיובית, הפיתוח של מעכבי PTPN2/PTPN1 אמנם מבטיח בשל האתר הפעיל הקטיוני והאופי הרדוד יחסית של פני החלבון.
באבן דרך משמעותית, חוקרים ב-Abbvie גילו את מעכב PTPN2/N1 הכפול ABBV-CLS-484 באמצעות עיצוב תרופות מבוסס מבנה ואופטימיזציה של תכונות דמויות תרופה. כעת, חברת גילוי התרופות המונעת על ידי בינה מלאכותית (AI) בשלב קליני Insilico Medicine ("Insilico") יזמה תוכנית עם אסטרטגיית מעקב מהיר לתכנון מעכב PTPN2/N1 חדשני עם תכונות דומות לתרופה in vivo ספיגה דרך הפה, הנתמכת על ידי מנוע תכנון התרופות הגנרטיבי של AI Chemistry42. המחקר פורסם ב-European Journal of Medicinal Chemistry ב-5 באפריל.
מדענים הזינו את המבנה של מעכב PTPN2/N1 הידוע כתרכובת התייחסות ל-Chemistry42 כנקודת מוצא ויצרו סדרה של מעכבי PTPN2/N1 חדשים המבוססים על אסטרטגיית עיצוב תרופות מבוססת ליגנד. הם עשו אופטימיזציה וסינתזה נוספת של המולקולות המבטיחות ביותר והשיגו מועמדים עם תכונות ADME רצויות. התרכובת של אינסיליקו הדגימה ספיגה מוגברת דרך הפה, חשיפה מערכתית ופעילויות ביולוגיות שוות בהשוואה לתרכובת הייחוס ב בַּמַבחֵנָה לימודים. יתר על כן, התרכובת של Insilico הראתה את אותו מינון יעיל כמו תרכובת הייחוס במודל עכברי.
אחת ההתקדמות המשמעותיות ביותר במחקר הייתה אימות יכולת המעקב המהיר של Chemistry42, מנוע היצירה והעיצוב המולקולרי של Pharma.AI, המאפשר למשתמשים לשפר במהירות מולקולות קיימות בעלות תכונות רצויות יותר. במאמר זה דיווחנו על מעכב PTPN2/PTPN1 חדש המפגין עוצמה מעכבת ננומולרית, זמינות ביולוגית אוראלית טובה in vivo ויעילות אנטי-גידולית חזקה in vivo. חקירה נוספת נמשכת כעת".
Xiao Ding, PhD, סגן נשיא וראש כימיה רפואית של Insilico Medicine
Insilico Medicine היא חלוצה בשימוש בבינה מלאכותית גנרטיבית לגילוי ופיתוח תרופות. החברה תיארה לראשונה את הרעיון של שימוש בבינה מלאכותית יצירתית לעיצוב מולקולות חדשות בכתב עת שנבדק על ידי עמיתים בשנת 2016. לאחר מכן, Insilico פיתחה ואימתה גישות ותכונות מרובות עבור פלטפורמת הבינה המלאכותית המבוססת על רשת יריבות (GAN) שלה ושילבה את אלה. אלגוריתמים לתוך פלטפורמת Pharma.AI הזמינה מסחרית, הכוללת ביולוגיה, כימיה ורפואה גנרטיבית ושימשה לייצור צינור חזק של נכסים טיפוליים מבטיחים בתחומי מחלות מרובים, כולל פיברוזיס, סרטן, אימונולוגיה ומחלות הקשורות להזדקנות, שמספרם קיבל רישיון. מאז 2021, Insilico מינתה 18 מועמדים פרה-קליניים בפורטפוליו המקיף שלה של למעלה מ-30 נכסים וקידמה שישה צינורות לשלב הקליני. במרץ 2024 פרסמה החברה מאמר ב-Nature Biotechnology החושף את הנתונים הניסיוניים הגולמיים ואת ההערכה הפרה-קלינית והקלינית של התרופה המובילה שלה – מעכב TNIK פוטנציאלי ראשון מסוגו לטיפול בפיברוזיס ריאתי אידיופטי שהתגלה ותוכנן באמצעות גנרטיבי. AI נמצא כעת בניסויים שלב II עם חולים.
