מסגרת חישובית חדשה מחוללת מהפכה בתכנון נוגדנים, ומציעה תחזיות מדויקות ופותחת תובנות לגבי ההתכנסות המבנית והתפקודית של מערכת החיסון.
מחקר: לימוד שפת השתנות יתר של נוגדנים. קרדיט תמונה: Anusorn Nakdee / Shutterstock
במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת הליכים של האקדמיה הלאומית למדעיםחוקרים מהמכון הטכנולוגי של מסצ'וסטס ו-Sanofi R&D הציגו מסגרת חישובית חדשה המכונה Antibody Mutagenese-Augmented Processing, או AbMAP, כדי להתמודד עם אתגרים במודלים של אזורים היפר-משתנים של נוגדנים באמצעות מודלים של שפת חלבון (PLMs).
רֶקַע
נוגדנים, שהם חיוניים לתפקודים טיפוליים וחסונים, חייבים את הספציפיות שלהם לאזורים ההיפר-משתנים שבתוכם. אזורים אלה מציגים שונות רצף יוצאת דופן, מה שהופך את זה למאתגר לדגמן אותם בשיטות קונבנציונליות.
גישות מסורתיות לעיצוב נוגדנים, כגון חיסון ותצוגת פאג', הן זמן רב ואינן מצליחות לחקור את המגוון המבני המלא הדרוש לקשירה מיטבית. כלים חישוביים מודרניים, כולל שיטות עיצוב דה נובו, שיפרו את הנדסת נוגדנים אך נאבקים עם יישומים מעשיים הכוללים מועמדים קיימים.
בנוסף, רצף בקנה מידה גדול של קולטני תאי B יצר מערכי נתונים עצומים, המדגישים את הצורך בכלים מתקדמים לנתח את קווי הדמיון המבניים והתפקודיים על פני הרפרטואר החיסוני. בעוד PLMs בסיסיים מציעים תובנות לגבי תכונות חלבון כלליות, ההסתמכות שלהם על שימור אבולוציוני מגבילה את היעילות שלהם במודלים של נוגדנים. AbMAP מגשרת על הפער הזה על ידי שילוב של תובנות ספציפיות לנוגדנים עם חוזקות היסוד של PLMs, מה שמבטיח גישה יותר ניואנסית.
על המחקר
במחקר הנוכחי, החוקרים הציגו את AbMAP כמסגרת למידת העברה שנועדה לכוונן את ה-PLM הבסיסי למשימות ספציפיות לנוגדנים. באמצעות הגדלה ניגודית ולמידה מפוקחת, הם השתמשו ב-PLM בסיסי ושיכללו את ההטמעות במיוחד עבור אזורים היפר-משתנים של נוגדנים.
החוקרים התחילו בזיהוי אזורים הקובעים השלמה (CDRs) של רצפי נוגדנים והרחבתם מעט כדי ללכוד שאריות מסגרת רלוונטיות. לאחר מכן, הטבעות מוטציות נוצרו על ידי החלפת שיירי CDR בחומצות אמינו חלופיות, וההבדלים בין ההטבעה המקורית והמוטנטית הוערכו. התאמות אלו עזרו לבודד מידע ספציפי ל-CDR תוך מזעור התכונות הלא רלוונטיות.
לאחר מכן, המחקר השתמש ברשת עצבית מבוססת שנאים כדי לשלב נתונים מבניים ותפקודיים לתוך הטבעות באורך קבוע ולהבטיח תאימות עם משימות אחרות במורד הזרם. מערכי דמיון מבניים ופרופילים מחייבי אנטיגן שימשו כדי להנחות למידה מפוקחת, בעוד שטכניקות רגוליזציה שימשו כדי להשיג הכללת הטמעה חזקה על פני רצפי נוגדנים מגוונים.
בנוסף, החוקרים ביצעו אימות קפדני של AbMAP על פני מספר PLMs בסיסי כדי לאשר את יכולת ההתאמה שלו לארכיטקטורות שונות. העיצוב המודולרי שלו מבטיח תאימות עתידית עם PLMs מתפתחים, כגון ESM-3, המדגיש את ישימותו לטווח ארוך. הוא הוכיח ביצועים טובים יותר בחיזוי מאפיינים מבניים ותפקודיים מאשר שיטות קיימות. הם גם בדקו את יכולתו לייעל את הנוגדנים נגד חלבון הספייק של תסמונת נשימתית חריפה חמורה וירוס קורונה 2 (SARS-CoV-2).
תוצאות
המחקר מצא כי AbMAP שיפר באופן משמעותי את המודלים של אזורים היפר-משתנים של נוגדנים, מה שאיפשר חיזויים מדויקים של תכונות מבניות ותפקודיות. כאשר מיושם על PLMs קיימים, AbMAP שיפר את הדיוק של משימות כגון חיזוי השפעה מוטציונית, זיהוי פרטופים וסגוליות קושרת אנטיגן.
באימות ניסיוני, AbMAP הדגימה יכולות אופטימיזציה חזקות לנוגדנים המכוונים לפפטיד ספייק SARS-CoV-2. זיקוק רצפי מועמדים באמצעות נתוני תצוגת פאג שמרים השיג שיעור הצלחה של 82% בזיהוי קלסרים יעילים, כאשר כמה גרסאות הראו עלייה בזיקה של 22 עד פי 22. תחזיות אלו אוששו באמצעות מבחני תהודה פלסמונית על פני השטח.
בנוסף, AbMAP חשף התכנסות מבנית ותפקודית בלתי צפויה על פני רפרטוארים חיסוניים בודדים, ומאתגרת את ההתמקדות הקונבנציונלית בגיוון הרצף. גישת ההטמעה החדשה של AbMAP אפשרה השוואות בקנה מידה גדול של רפרטואר קולטני תאי B, וחשפה מאפיינים משותפים למרות הרכבי רצף מובהקים. ממצא זה מדגיש פרדיגמה חדשה בהבנת חסינות הומורלית, שבה רצפים מגוונים עשויים להתכנס מבחינה תפקודית ומבנית.
ניתוחים נוספים הוכיחו את התועלת של AbMAP בתרחישים עם נתונים נמוכים, שבהם הוא עלה על ה-PLM הבסיסי בחיזוי יעילות הכריכה עם דוגמאות הכשרה מוגבלות. הוא גם עיצב ביעילות אזורי פרטופ או אנטיגן מחייבים, והשיג דיוק גבוה יותר משיטות קיימות תוך שימוש בפחות פרמטרים. יישומים של AbMAP למחקרי נטרול SARS-CoV-2 אישרו את יכולתו להכליל על פני יעדי נוגדנים מגוונים באמצעות תחזיות של יעילות נטרול וריאנטים בדיוק מעולה.
בעוד שההתמקדות של AbMAP באזורים היפר-משתנים משפרת את היעילות שלו, המחקר מציין גם מגבלות, כגון תת-ייצוג פוטנציאלי של תפקידי שאריות המסגרת ביציבות. איטרציות עתידיות עשויות להתמודד עם פשרות אלו על ידי מינוף מערכי נתונים מקיפים יותר.
מסקנות
לסיכום, המחקר הראה כי AbMAP סיפקה שיטת מודלים מהפכנית של נוגדנים על ידי התייחסות למגבלות ב-PLMs קונבנציונליים ושילוב תובנות ספציפיות לנוגדנים. ליכולתה לייעל את תכונות הנוגדנים ולנתח רפרטוארים חיסוניים יש השלכות רחבות על עיצוב טיפולי ומחקר אימונולוגיה.
הממצאים העלו כי על ידי חידוד הטמעות אזורים היפר-משתנים ושילוב נתוני מבנה-פונקציה, AbMAP סיפקה דיוק ויעילות חיזוי משופרים. המחקר מדגיש את הפוטנציאל של AbMAP לא רק לקדם עיצוב נוגדנים אלא גם לחשוף תובנות מעמיקות יותר לגבי התנהגות מערכת החיסון בין אנשים, מה שמציב בסיס לגישות טיפוליות מדויקות יותר.
