הגבול החדש במחקר וטיפול במחלת אלצהיימר

בסקירה שפורסמה ב- רפואה ניסויית ומולקולרית כתב עת, חוקרים דנו בעדויות הנוכחיות לתפקידה של מיקרוביוטה של ​​המעי בפתוגנזה של מחלת אלצהיימר (AD).

בנוסף, הם סקרו טיפולים פוטנציאליים מבוססי מיקרוביוטה שיכולים לסייע בניהול AD בעתיד.

לימוד: הבנה נוכחית של המיקרוביום הקשור למחלת אלצהיימר ואסטרטגיות טיפוליות. קרדיט תמונה: TopMicrobialStock/Shutterstock.com

רקע כללי

AD היא מחלה ניוונית מתקדמת המאופיינת בשקיעה חוץ-תאית מוקדמת של רובדי עמילואיד-בטא (Aβ) והיווצרות תוך-תאית של סבכים נוירו-פיברילריים של חלבון טאו עם היפר-פוספורילציה במוח.

סימני ההיכר הפתופיזיולוגיים האחרים שלו הם דלקת עצבית, חוסר תפקוד סינפטי וחוסר ויסות מטבולי.

לאור חוסר ההבנה של התהליכים הביולוגיים המורכבים המעורבים ב-AD, נותרו אתגרים משמעותיים בפיתוח הטיפולים היעילים שלה.

מחקרים המדווחים על הקשר בין מיקרוביום המעי לבין AD בנבדקים אנושיים ומודלים של בעלי חיים הופיעו בעשור האחרון.

הם הציעו השערות מכניסטיות מרובות כדי להסביר את תפקיד המיקרוביוטה ב-AD, למשל, המעורבות שלהם בייצור ובפינוי של פלאקים Aβ.

עם זאת, נותרו מספר פערי ידע, והאינטראקציה המורכבת הזו אינה מובנת במלואה.

לפיכך, על אף שניתן למקד את המיקרוביוטה של ​​המעי כאסטרטגיה טיפולית ל-AD, היישום שלה בעולם האמיתי במסגרות קליניות ידרוש מאמצי מחקר קפדניים יותר בעתיד.

המיקרוביוטה של ​​המעיים ופתולוגיה של AD

בשנת 2017, שני מחקרים ניתחו דגימות צואה של חולים עם AD וללא אבחנה של דמנציה עקב AD.

Cattaneo et al. מדדו את השפע של שישה סוגי חיידקים באמצעות PCR כמותי, בעוד Vogt et al. השתמש ברצף גנים של 16S rRNA.

תוצאות המחקר הקודם חשפו ירידה משמעותית בשפע של חיידקים מעודדי דלקת, כגון Escherichia/Shigella, בצואה של חולי AD ומספר נמוך יותר של חיידקים אנטי דלקתיים, במיוחד Eubacterium rectale, בהשוואה לבקרות.

Vogt et al. גילה ירידה במגוון המיקרוביוטה של ​​המעיים בחולי AD בהשוואה לביקורות. בהתאם, פירמיקוטס phyla היו פחות, ו-Bacteroidetes היו בשפע רב יותר במיקרוביום המעי של חולי AD.

מחקרים אחרונים הראו גם שאנשים עם ליקוי קוגניטיבי קל (MCI) ובשלב הפרה-קליני של AD יכולים להיות בעלי הרכבי מיקרוביוטה מובחנים במעיים בהשוואה לביקורות.

ממצאים אלה, כולל ממחקרים המשתמשים במודלים של בעלי חיים AD, נותרו בלתי עקביים בהתחשב בהבדלים בתכנון המחקר, אוכלוסיות המטופלים, אורחות החיים, הרגלי התזונה והטכניקות המשמשות לרצף RNA.

מאמצי מחקר עתידיים צריכים להתמקד בסטנדרטיזציה של מתודולוגיות, תוך שימוש בגדלים גדולים יותר של מדגם כדי להגביר את הכוח הסטטיסטי ואת המהימנות של הממצאים, במיוחד החתימה הטקסונומית של מיקרואורגניזמים הקשורים ל-AD.

זה יכול לעזור להבין את הפעילויות הפונקציונליות והאינטראקציות של מיקרוביוטת המעי בחולי AD מעבר להרכב הטקסונומי שלהם, הכרוך בחקר המולקולות הקטנות המיוצרות על ידי המיקרואורגניזמים והשפעתן על פתולוגיות AD.

תפקידה של המיקרוביוטה ב- AD התקדם בשני כיוונים:

(1) זיהום חיידקי ישיר במערכת העצבים המרכזית (CNS)

זה מאתגר להוכיח את ההשערה הזיהומית של AD עקב התקופה הארוכה בין שקיעת Aβ להופעת דמנציה.

עם זאת, מחקרים מצביעים על כך שזיהומים במערכת העצבים המרכזית יכולים לנבוע מהמעיים, מה שתורם לפתולוגיות AD.

לדוגמה, חלבון עמילואיד היקפי עשוי לקדם את הצטברותו במוח באמצעות הובלה לאחור דרך העצב הנרתיק או זרם הדם.

(2) מסלולים עקיפים

אלה מערבים את המערכת החיסונית והמטבולית ההיקפית. לדוגמה, פעילות חריגה של תאי גליה מאיצה את התקדמות AD על ידי שיבוש הומאוסטזיס במוח.

מנגנונים לא-גליאליים, כגון אנזימים לניקוי עמילואידים ושיבושים בחדירות המעיים, עשויים גם הם לתרום לאינטראקציה בין מיקרוביוטה של ​​המעי לחסינות מולדת המוח.

יש לציין כי חומצות שומן קצרות שרשרת (SCFAs), המופקות מהתסיסה של סיבים תזונתיים על ידי חיידקי מעיים, ממלאות תפקיד באינטראקציות אלו.

בבני אדם בריאים, SCFAs מווסתים את החסינות המולדת של המוח, ייצור ציטוקינים על ידי תאי מערכת החיסון, מספקים אנרגיה לתאים ותומכים במחסום המעי.

SCFAs גם מתפקדים בעקיפין באמצעות תאי חיסון היקפיים ומווסתים ישירות תפקודים תאיים של מיקרוגליה באמצעות מנגנונים אפיגנטיים ומיטוכונדריאליים.

במחלות נוירולוגיות כמו AD, SCFAs יכולים לקדם דלקת עצבית והתקדמות המחלה, כאשר לכל סוג של SCFA יש השפעה ומנגנון פעולה ייחודיים.

בנוסף ל-SCFAs, טרימתיל-אמין N-oxides (TMAO), ליפופוליסכרידים (LPS), טריפטופן וחומצות מרה היו מעורבים במחקרים קליניים AD; עם זאת, תפקידם הספציפי בפתולוגיה של AD נותר חמקמק.

הגנוטיפ האפוליפופרוטאין (APOE), גורם סיכון גנטי ל-AD, משפיע ככל הנראה על הרכב המיקרוביוטה של ​​המעי.

יתרה מכך, גורמים סביבתיים ודיאטות עשויים לתרום לשונות שלה בין איזופורמים של APOE.

מחקרים עתידיים צריכים לחקור את המנגנונים הספציפיים שבאמצעותם אללים של APOE מווסתים את המיקרוביום של המעי.

מחקרים הראו גם כיצד הפרעות הנגרמות על ידי אנטיביוטיקה במיקרוביוטה של ​​המעי הפחיתו פתולוגיות AD אצל זכרים אך לא בחיות נקבות (הבדלים הקשורים למין); עם זאת, המנגנונים הבסיסיים שלו אינם מובנים היטב.

השפעת חיידקים אחרים על פתולוגיה של AD

מחקרים אחרונים הצביעו על כך שהריאות וחלל הפה המאכלסים חיידקים עשויים להשפיע על פתולוגיית AD.

לדוגמה, Maurer et al. נצפים כי P. gingivalis היה שכיח יותר בחלל הפה של חולי AD עם periodontitis מאשר בביקורת.

מחקר אחר שנערך לאחרונה חשף כי מיקרוביוטת ריאות המייצרת LPS החמירה טרשת נפוצה, מחלה אוטואימונית של מערכת העצבים המרכזית, במודלים של בעלי חיים.

לכן, הבנת ההשפעה של טיפולים אנטיביוטיים ספציפיים על מיקרוביוטה ללא GI היא גם חיונית.

יתרה מכך, מיקרואורגניזמים אחרים במעיים, כגון פטריות, פרוטוזואה, ארכאה ווירוסים, זכו פחות לתשומת לב, בהתחשב בכך שהם נפוצים פחות מחיידקים, ומחקרים שהתמקדו בניתוח מיקרוביום השתמשו ברצף גנים של חיידקים 16SrRNA. סביר להניח שהם משפיעים על פתולוגיית AD על ידי אינטראקציה עם קהילות החיידקים.

אסטרטגיות טיפוליות עבור AD

השימוש באנטיביוטיקה לאחר הופעת הפתולוגיה של AD אינו יעיל במיוחד. עם זאת, מחקר אפידמיולוגי שנערך לאחרונה בגרמניה על ידי Rakusa et al. מצאו ירידה בסבירות לדמנציה עם שימוש קודם באנטיביוטיקה.

מחקרים הראו שהשתלת מיקרוביוטה צואתית (FMT) יכולה להפחית את היווצרותם של פלאק Aβ ופתולוגיה של טאו, לשפר ליקוי קוגניטיבי ולדחות ירידה קוגניטיבית בחולי AD.

היה דיווח מקרה שבו גבר בן 82 חולה AD עם Clostridioides difficile זיהום (CDI) עבר עירוי FMT בודד והראה שיפור בתסמיני AD תוך חודשיים.

היתרונות הפוטנציאליים של פרוביוטיקה ב-AD נמצאים בשלבי חקירה מתחילים.

עם זאת, מספר מחקרים פרה-קליניים חקרו את ההשפעות של פרוביוטיקה (למשל, Bifidobacterium breve) במודלים של בעלי חיים וחולי AD, מראה שיפורים מבטיחים בתפקוד הקוגניטיבי והפחתה בפלאקים עמילואיד-β.

עם זאת, רמות גבוהות של SCFAs, אשר עשויות לשמש כפוסט-ביוטיקה, עשויות להזיק לחולי AD ולא להועיל.

מחקרים עתידיים צריכים להתמקד במציאת ההשפעות הספציפיות של סיבים תזונתיים לפני, פרו ופוסט-ביוטיקה על פתולוגיות AD.

מסקנות

אנשים שונים חולקים כ-10-20% מהמיקרוביום של המעי; עם זאת, אפילו מינים מיקרוביאליים משושלות פילוגנטיות שונות יכולים לתרום לפעילויות תפקודיות דומות ברשת המעיים.

יתירות תפקודית זו מעלה את החשיבות של לימוד הפעילות התפקודית של המיקרוביוטה של ​​המעי וההרכב הכולל, הגיוון, היציבות והאינטראקציות שלהם.

הבנה מקיפה של המסלולים המכניסטיים המחברים את המיקרוביוטה של ​​המעי לפתולוגיה של AD היא חיונית כדי להבטיח את הבטיחות והיעילות של טיפולים כגון אנטיביוטיקה, פרה-ביוטיקה, פרוביוטיקה, פוסט-ביוטיקה ו-FMT.

יש לקחת בחשבון גם את ההשפעה של מיקרוביוטה על פיזיולוגיה, אימונולוגיה, חילוף חומרים וגורמים ביולוגיים, כגון גנים ומין.

לכן, זה נותר מאתגר לזהות מסלול אחד בציר "מיקרוביוטה-מעי-AD brain".

אף על פי כן, צצות גישות הכוללות אנקפסולציה מיקרוביאלית, בקטריופאג'ים, מאפננים אנזימים מיקרוביאליים וחיידקים ביו-מהנדסים אחרים ועשויות להוביל להתערבויות ממוקדות יותר של AD בעתיד.