הבסיס המולקולרי שבאמצעותו פגיעה מוחית טראומטית מגבירה את הסיכון למחלת אלצהיימר

חוקרים מצאו כי פגיעה מוחית טראומטית מגבירה חוסר תפקוד סינפטי והפרעות קוגניטיביות הקשורות להתפתחות מחלת אלצהיימר.

מחקר שנערך לאחרונה ב Acta Neuropathologica חקר את הקשר בין חלבון טאו לבין אתנוגן 3 (BAG3) הקשור ל-BCL2 ותפקידו האפשרי בפתולוגיה של פגיעה מוחית טראומטית (TBI).

רֶקַע

פציעות מוח טראומטיות הן גורם מוביל לתמותה ולנכות בארצות הברית. עדויות הולכות וגדלות מצביעות על כך ש-TBI בגיל מוקדם או בינוני מגדילה את הסבירות לחלות במחלת אלצהיימר (AD) ודמנציה קשורה (ADRD). עם זאת, המסלולים הביולוגיים מאחורי TBI הנגרמת למחלה דמוית מחלת אלצהיימר וליקויים קוגניטיביים אינם ידועים.

חקירות קודמות הראו כי BAG3 מווסת את פינוי חלבון טאו. BAG3 משפר את האוטופגיה, מה שמפחית ככל הנראה את צבירת החלבון. מחסור עצבי של BAG3 מחמיר הצטברות חלבון טאו פתוגנית, בעוד שביטוי יתר מפחית את היווצרות הטאו.

במחלת אלצהיימר, רמות BAG3 יורדות בנוירונים מעוררים תוך עליה באסטרוציטים. BAG3 באסטרוציטים מגן מפני אלפא-סינוקלאין והפרעות הקשורות בטאו. לפיכך, BAG3 מווסת את הרגישות התאית לפתולוגיה הקשורה בטאו במחלת אלצהיימר.

לגבי המחקר

המחקר הנוכחי חקר את המעורבות של BAG3 בפתולוגיה הקשורה ל-TBI, כולל זרחון טאו, הפרעות בתפקוד הסינפטי, אובדן זיכרון וגליוזיס.

החוקרים השתמשו בעכברי טאו נוקין (hTKI) מסוג פרא ומואנש לניסויים בבעלי חיים. כדי לאשש את הפרופילים הפתולוגיים של TBI שנמצאו במודלים של בעלי חיים, הם חקרו את הפרופילים הפתולוגיים של מוחות שלאחר המוות של בני אדם עם היסטוריה של TBI או בלי. הם השיגו רקמת מוח אנושית מבנק המוח של Banner Health Institute.

למקרי הביקורת היו הציונים הנמוכים ביותר של המכון הלאומי להזדקנות-אלצהיימר (NIA-AA). נבדקי TBI ללא אבחנה מאושרת של AD הציגו רמות NIA-AA שנעו בין בינוני לגבוה. חולים עם אבחנה מאושרת של AD עם או בלי TBI הציגו ציוני NIA-AA גבוהים. המדענים בחרו את האונה הקודקודית התחתונה (IPL) של המוח האנושי לחקירה מכיוון שזהו אחד האזורים המושפעים ביותר מ-TBI.

חלבונים שבודדו ממוח עכברים ומוח אנושי עברו ניתוח אימונופלואורסצנטי (IF). מאחר שחלקים קפואים טריים של בני אדם כוללים ליפופוסצין, חומר אוטומטי פלואורסצנטי שיכול להטות את ממצאי ה-IF, החוקרים דיכאו את האוטופלואורסצנטי באמצעות מערכי דיודות פולטות אור (LED). מבחני Western blot (WB) העריכו את שברי החלבון שנוצרו על ידי אלקטרופורזה.

חוקרים השתמשו בתאי כליה עוברית אנושית 293 (HEK293) כדי לבחון שלמות סינפטית בעקבות TBI ואוטופגיה. מכיוון שהפרעה סינפטית קשורה לבעיות קוגניטיביות, הם מדדו תפקוד קוגניטיבי. הם גרמו ל-TBI באמצעות השפעה מבוקרת בקליפת המוח (CCI). הם ערכו הערכות התנהגותיות כמו מבוך Y, מבחן שדה פתוח ומבוך המים של מוריס. מבחן ה-Y-maze העריך זיכרון עבודה מרחבי. מבחן השדה הפתוח מדדה שינויים בפעילות חקרנית ותנועתית.

בחינת מבוך המים של מוריס העריכה למידה וזיכרון מרחביים. יתר על כן, חוקרים חקרו האם הגברת רמות BAG3 בנוירונים עשויה להפחית את הפתולוגיה הנגרמת על ידי TBI ולמנוע חוסר תפקוד סינפטי בעכברי hTKI. הם הביעו ביטוי יתר של BAG3 בנוירונים בהיפוקמפוס באמצעות זריקות חד-צדדיות סטריאוטקסיות.

תוצאות

TBI שנגרם על ידי השפעה קליפת המוח הוריד את ביטוי BAG3 באוליגודנדרוציטים (OLG) ונוירונים מעוררים, וכתוצאה מכך הצטברות טאו. בבעלי חיים מסוג פרא ו-hTKI, שיבוש הומאוסטזיס של BAG3 גרם לחוסר תפקוד סינפטי, גליוזיס והפרעות קוגניטיביות. צביעת חלבון 95 בצפיפות פוסט-סינפטית מופחתת (PSD95) הראתה חוסר תפקוד פוסט-סינפטי. עכברים הפגינו ביצועים גרועים במבחן Y-maze והראו ביצועים משתנים במבחן השדה הפתוח לאחר TBI, בהתאם לתוצאות הסינפטיות.

נוק-דאון BAG3 הפחית באופן דרסטי את הזרימה האוטופגית, אך ביטוי יתר חיזק אותה במידה ניכרת בַּמַבחֵנָה הגדרות. ביטוי יתר של BAG3 בתאי ההיפוקמפוס הפחית פתולוגיות דמויות AD והפרעות קוגניטיביות שנגרמו על ידי פגיעה מוחית טראומטית בקרב עכברי hTKI על ידי גירוי מסלול האוטופגיה-ליזוזום (ALP).

רמות BAG3 עלו באסטרוציטים המבטאים חלבון פיברילרי גליאלי (GFAP). התוצאות מצביעות על כך שאסטרוציטים עשויים להגביר את הוויסות של BAG3 כאסטרטגיה מפצה להגן על עצמם מפני הצטברות טאו או לסייע בפינוי אגרגטים של טאו.

מספר האסטרוציטים החיוביים ל-GFAP ומיקרוגליות חיוביות ל-GFAP ומולקולת מתאם קושרת סידן מיונן 1 (IBA1) עלה עם התקדמות הפתולוגיה של PHF1+ tau. הנתונים מצביעים על כך שאסטרוציטים ומיקרוגליות גדלים באזורים עם מחלת טאו.

מתאמים הפוכים בין ביטוי BAG3 ו-PHF1 מראים שלתאים עם הצטברות טאו פוספורילית היו רמות BAG3 נמוכות בהרבה מאשר לתאים בלעדיו. לפיכך, אובדן BAG3 עלול להוביל להצטברות חלבון טאו באוליגודנדרוציטים בעקבות TBI או AD.

ביטוי יתר של BAG3 נוירוני עשוי להוריד את הנטל של הצטברות טאו ולהפחית בעיות זיכרון בעקבות TBI. ביטוי יתר של BAG3 שיפר גם את יעילות ALP in vivo. עם זאת, ביטוי יתר של BAG3 עצבי לבדו אינו יכול להפחית את הגליוזיס שנצפה לאחר TBI. הצוות גילה שינויים זהים במקרי TBI אנושיים וממצאים מוגזמים במקרי AD אנושי עם TBI.

מַסְקָנָה

המחקר מצא כי TBI משפיע על ביטוי BAG3 בנוירונים, אוליגודנדרוציטים ואסטרוציטים, מה שהופך תאים פחות או יותר רגישים להצטברות טאו בעקבות TBI. BAG3 מעכב זרחון טאו, הפרעה סינפטית והפרעות קוגניטיביות הנגרמות על ידי TBI באמצעות אפנון מסלול ALP.

התוצאות מצביעות על כך שהכוונה ל-BAG3 עצבית עשויה להיות אסטרטגיה טיפולית למנוע או להפחית שינויים קוגניטיביים ופתולוגיים דמויי AD הנגרמים על ידי TBI.