אי ספיקת כבד חריפה (ACLF) היא מצב מסכן חיים המאופיין בהידרדרות חריפה בתפקוד הכבד בחולים עם מחלת כבד כרונית קיימת. זה מלווה לעתים קרובות באי ספיקת איברים ודלקת מערכתית, עם שיעורי תמותה גבוהים לטווח קצר. הטריגרים ל-ACLF כוללים זיהומים חיידקיים, דלקת כבד אלכוהולית חריפה ודלקת כבד איסכמית, המובילה לשחרור מתווכים פרו-דלקתיים. תגובות דלקתיות מערכתיות אלו גורמות לתפקוד לקוי של מערכת החיסון, התורמות להתקדמות המחלה.
מחקרים אחרונים הדגישו את השינויים המטבוליים בתאי החיסון ואת התגובה הקטבולית של הגוף כדי לעמוד בדרישות האנרגיה במהלך ACLF. שינויים מטבוליים אלה, במיוחד בתאי מערכת החיסון, משבשים את תפקוד המיטוכונדריה ומובילים להצטברות של מטבוליטים מזיקים, ופוגעים עוד יותר בתגובות החיסון. הבנת המסלולים המטבוליים הללו והשפעתם על תפקוד מערכת החיסון מציעה מטרות טיפוליות חדשות לניהול ACLF.
שינויים בתאי מערכת החיסון ב-ACLF
חולי ACLF מציגים שינויים משמעותיים באוכלוסיית תאי החיסון שלהם. אלה כוללים עלייה בתאי דם לבנים, בעיקר נויטרופילים ומונוציטים, וירידה בלימפוציטים ותאי רוצח טבעי (NK). נויטרופילים, למרות שהם מוגברים במספרם, מראים ליקויים תפקודיים כגון פעילות פגוציטית מופחתת וירידה בפינוי הפתוגנים. יתר על כן, נויטרופילים בחולי ACLF נוטים לייצר יתר על המידה מלכודות נויטרופילים תאיים (NETs), אשר תורמות לנזק לרקמות.
גם מונוציטים ומקרופאגים עוברים שינויים משמעותיים. תאים אלו מציגים פנוטיפים מדכאים חיסוניים מוגברים, כולל הצגת אנטיגן מופחתת ופגוציטוזיס לקוי. ב-ACLF, תאי קופפר תושבי הכבד מתרוקנים לעתים קרובות ומוחלפים במקרופאגים שמקורם במונוציטים המדכאים את מערכת החיסון, התורמים למצב של שיתוק חיסוני.
תאי חיסון אחרים, כולל תאים דנדריטים ותאי T, אינם מתפקדים גם הם ב-ACLF. תאים דנדריטים מציגים פגיעה בהתבגרות והפרשת ציטוקינים, מה שמקשה על יכולתם להפעיל תאי T. בנוסף, קיים חוסר איזון בין תאי T-helper 17 (Th17) לבין תאי T (Treg) מווסתים, כאשר יחס Treg/Th17 נמוך יותר קשור לתוצאות גרועות יותר.
מטבוליזם ב-ACLF
תכנות מחדש מטבולי הוא מאפיין מרכזי של ACLF. בתאי מערכת החיסון, המסלולים המטבוליים עוברים מזרחון חמצוני (OXPHOS) לגליקוליזה, מסלול הפנטוז הפוספט (PPP) וגליקוגנוליזה. שינוי מטבולי זה תומך בדרישות האנרגיה המוגברות של תאי חיסון מופעלים, ומאפשר להם לייצר ציטוקינים פרו-דלקתיים וכימוקינים החיוניים לפינוי פתוגנים.
עם זאת, תפקוד לקוי של המיטוכונדריה, סימן היכר של ACLF, מביא לפגיעה בייצור האנרגיה. תוצרי ביניים מטבוליים מרכזיים כמו איטקונאט מצטברים, ומדכאים עוד יותר את התגובות החיסוניות על ידי עיכוב אנזימים מיטוכונדריאליים. בנוסף, חילוף החומרים של חומצות אמינו משתנה ב-ACLF, עם תהליכים אנבוליים המעדיפים סינתזת נוקלאוטידים וחלבונים כדי לענות על הדרישות הביוסינתטיות של תאי מערכת החיסון.
מטבוליזם קטבולי היקפי
ACLF משרה מטבוליזם קטבולי היקפי נרחב, המונע על ידי תגובות נוירוהומורליות המפעילות את ציר ההיפותלמוס-יותרת המוח-אדרנל. זה גורם לגליקוגנוליזה, פרוטאוליזה וליפוליזה, המשחררים חומרים מזינים חיוניים לתמיכה בדרישות האנרגיה של תאי החיסון. עם זאת, קטבוליזם זה מדלדל איברים היקפיים, ותורם לבזבוז שרירים, תפקוד לקוי של המיטוכונדריה וכשל איברים.
השפעת מטבוליטים על תפקוד מערכת החיסון
חוסר איזון מטבוליטים ממלא תפקיד קריטי בתפקוד לקוי של תאי מערכת החיסון במהלך ACLF. רמות גבוהות של לקטט, תכונה שכיחה ב-ACLF, מדכאות את התגובות החיסוניות על ידי עיכוב אנזימים גליקוליטים מרכזיים. הצטברות לקטט זו גם מקדמת פנוטיפ אנטי דלקתי במקרופאגים, ומפחיתה את יכולתם לנקות זיהומים.
מטבוליטים אחרים, כגון ליזופוספטידילכולין (LPC) וגופי קטון, משפיעים אף הם על תפקוד מערכת החיסון. רמות ה-LPC יורדות ב-ACLF, מה שתורם לסביבה מדכאת חיסון, בעוד שגופי קטון, בדרך כלל מקורות אנרגיה חלופיים, מופחתים, ומונעים מהרקמות ההיקפיות אנרגיה קריטית.
המצב הנוכחי של המחקר על ויסות מטבולי ממוקד
ויסות מטבולי ממוקד מציע אסטרטגיות טיפוליות מבטיחות עבור ACLF. אימונותרפיה, כולל שימוש בתאי גזע מזנכימליים (MSCs) וגורם מגרה מושבות גרנולוציטים (G-CSF), הראתה פוטנציאל לשיפור תפקוד מערכת החיסון והתחדשות הכבד. יתר על כן, מאפננים מטבוליים המכוונים לייצור לקטט וויסות מיקרוביוטה במעיים נחקרים כדי להפחית את התקדמות ACLF.
מסקנות
ACLF מאופיין בחוסר תפקוד חמור של מערכת החיסון ובשינויים מטבוליים. תכנות מחדש של תאי מערכת החיסון והמצב הקטבולי של איברים היקפיים מובילים לסביבה מטבולית מורכבת המחמירה את דיכוי החיסון. הבנת המסלולים הללו והתמקדות בהם מבחינה טיפולית יכולה לספק גישות חדשות לטיפול ב-ACLF. מטבולומיקה ואימונותרפיה נמצאים בחזית המחקר הנוכחי, ומציעים תקווה לתוצאות משופרות בחולי ACLF.
